Die essentielle arterielle Hypertonie stellt eine komplexe und multifaktorielle Erkrankung mit sehr hoher Prävalenz dar, welche dem Einfluss einer polygenen Veranlagung als auch diverser Umwelteinflüsse unterliegt und mit Folgeerkrankungen kardiovaskulärer, renaler und zerebrovaskulärer Art assoziiert ist. Für die Aufklärung der genetischen Ursachen der Hypertonie ist der Insertions-Deletions-(I/D)-Genpolymorphismus auf Intron 16 des für die Expression des ACE (Angiotensin-Converting-Enzym) verantwortlichen Gens beim Menschen von Bedeutung und ein zentraler Gegenstand der modernen kardiovaskulären Forschung. Im Rahmen dieser Dissertation wurde zur Untersuchung der Bedeutung der ACE-Genexpression im Zusammenhang mit arterieller Hypertonie ein neuer kongener Rattenstamm SHRSP.WKY- Ace(D10Rat142-D10Rat12) etabliert. Dieser wurde gekreuzt aus einem hypertensiven Rattenstamm (stroke prone hypertensive rat, SHRSP) als Akzeptor und einem normotensiven Rattenstamm (Wistar Kyoto rat, WKY) als Donor, der über eine genetisch erhöhte ACE-Genexpression verfügt. Dabei wurde der Ace- Locus, der sich auf Chromosom 10 befindet, vom normotensiven WKY-Stamm auf den hypertensiven SHRSP-Stamm übertragen. In der phänotypischen Analyse besitzt der kongene Stamm eine zweifach höhere ACE-Aktivität im Plasma und in den pulmonalen, renalen und kardialen Geweben sowie eine zweifach erhöhte ACE- mRNA-Expression in der Lunge, in der Niere und im linken Ventrikel vergleichbar dem WKY-Stamm. Zudem verfügt der kongene Stamm über die hypertensiven Eigenschaften des SHRSP-Stammes. Diese Unterschiede sind signifikant zum jeweils anderen Parentalstamm (p<0,05). Die erhöhte ACE- Genexpression im linken Ventrikel führte im kongenen Stamm in Kombination mit niedriger Ang I-und Plasmareninkonzentration zu vollständiger Kompensation und damit nahezu gleichwertigen Ang II–Konzentrationen. Es kommt im kongenen Stamm durch die Übertragung des Ace-Locus von WKY auf den hypertensiven Hintergrund der SHRSP zur keiner statistisch signifikanten Veränderung der ACE- Genexpression in allen untersuchten Geweben im Vergleich zum WKY-Parentalstamm und zu keiner statistisch signifikanten Veränderung des Bluthochdrucks im Vergleich zum SHRSP-Parentalstamm. Die Ergebnisse stützen die Annahme ausgeprägter homöostatischer Effekte innerhalb des Renin-Angiotensin-Systems (RAS). Die Kompensationsmechanismen innerhalb des RAS tragen dazu bei, dass es trotz einer durchschnittlich verdoppelten ACE-Genexpression zu keiner weiteren Erhöhung der spontanen Hypertonie bei den kongenen Tieren kommt.
Hypertension affects a large part of the human population across the world and is associated with the development of cardiovascular morbidity and mortality. The chronic elevation of blood pressure is regarded as a multifactorial complex disease caused by both genetic and environmental factors. Despite the progress in the field of genetic and genomic research, the genetic determinants of hypertension are largely unclear. This work investigates the role of a naturally genetic variant occurring in rat models that mirrors phenotypically the insertion/deletion (I/D) polymorphism in intron 16 observed in humans. This work also explains its regulating influence on the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene (Ace in rat) expression. To this end, we established a novel congenic rat strain termed SHRSP.WKY- Ace(D10Rat142-D10Rat12) from stroke-prone spontaneously hypertensive (SHRSP) rats where a chromosomal fragment of rat chromosome 10 was replaced by the Wistar-Kyoto (WKY) rat locus. Specific hypertensive rat strains selectively bred over several generations are suitable to overcome the limitations inherent to functional genetic studies in human populations. By comparison of blood pressure, plasma ACE activity, tissue ACE messenger RNA (mRNA) and enzyme activities in kidney, lung, and left ventricle (LV) of the heart in adult animals, we showed that a genetically determined high ACE expression linked to WKY Ace remains unchanged in the hypertensive background of SHRSP .WKY-Ace(D10Rat142-D10Rat12). Thus, a significant twofold increase in plasma ACE activity compared to SHRSP was observed in the congenic strain (p<0.05). Likewise, the elevated tissue ACE mRNA expression and the enzyme activity in kidney, lung, and LV observed in WKY compared to SHRSP rats was also observed in the congenic strain (SHRSP.WKY-Ace(D10Rat142-D10Rat12) vs. SHRSP, p<0.05). In contrast, both systolic and diastolic blood pressure were not different between SHRSP.WKY-Ace(D10Rat142-D10Rat12) and SHRSP. Based on these results and due to analysis of angiotensin in LV tissue and renin in plasma, the induction of compensatory mechanisms is proposed, where a possible pathway relies on buffering properties of the renin-angiotensin system by a downregulation of angiotensin I and renin concentrations in congenic animals. This observation is in keeping with the finding that development of spontaneous hypertension in SHRSP.WKY-Ace(D10Rat142-D10Rat12) is not affected and aggravated despite a higher ACE expression. Although the mechanisms underlying the compensatory mechanisms in the congenic SHRSP.WKY- Ace(D10Rat142-D10Rat12) strain remain to be elucidated this work clearly demonstrates that fairly hypertensive SHRSP rats can cope with an inborn twofold increase of ACE expression in plasma and tissue.
