In this work the synthesis of planar chiral azoninones and their conversion into biologically active compounds was studied. Azoninones (cyclic unsaturated nine-membered lactams) are of considerable interest because of their unusual conformational properties and their applicability to generate optically active indolizidines. The term planar chirality characterises a form of chirality originating from a stereogenic plane, e.g. a planar arrangement of at least four centres (atoms) with a fifth centre placed outside of this original plane. An (E) olefin, incorporated in a ring, fulfills the requirements of a planar-chiral subunit. Since unsaturated optically active, planar chiral, eight-membered rings are known to be stable, many nine- and ten-membered rings suffer from a fast racemisation due to the facile flipping of the double bond with respect to the ring. In contrast, the azoninones described in this work were found to maintain the planar chiral information at room temperature. Directly after their formation by the zwitterionic aza-Claisen rearrangement of vinyl pyrrolidines, all azoninones were pS\- configured. This arrangement was found to possess an outstanding stability. Heating to about 60 °C allowed to convert the pS-azoninones into thermodynamically more stable pR-azoninones. This planar chiral isomerisation required an activation energy of ~25 kcal, as determined by calculations and kinetic measurements. Such controllable epimerisation is of a high synthetic value because the labile planar chiral information can be selectively converted into new stereogenic centres by transannular ring-contractions and cycloaddition reactions. Numerous indolizidines and azonanones (saturated nine-membered lactams) have been prepared with high regio- and stereoselectivities. The mild reaction conditions required for these reactions allowed a directed conversion of planar chirality into central chirality, and furthermore the synthesis of D- and L-proline derived indolizidinones from the same ex-chiral pool precursor. The applicability of this new concept has been demonstrated by the completion of a new total synthesis of (+)-pumiliotoxin 251D and congeners. These compounds are highly physiologically active and not available from natural sources in sufficient amounts. Key reactions conducting this synthesis are: (i) the generation of the hydroxyindolizidinone core by the transannular ring- opening of epoxy-azonanones, (ii) the conversion of a bicyclic amide into an amido phosphonate and (iii) the stereoselective introduction of the (Z)-alkylidene side chain via a Horner-Wittig reaction of the amido phosphonate and a chiral aldehyde. Finally, the correct structure of the (+) Pumiliotoxin 251D was undoubtedly proven via X-ray analysis of the hydrochloride.
In dieser Arbeit wurden die Synthese planar chiraler Azoninone und ihre Umwandlung in biologisch aktive Verbindungen untersucht. Azoninone (cyclische ungesättigte Neunringlactame) sind wegen ihrer ungewöhnlichen konformativen Eigenschaften und ihrer breiten Anwendbarkeit zur Darstellung optisch aktiver Indolizidinone von großer synthetischer Bedeutung. Der Begriff planare Chiralität charakterisiert eine Form der Chiralität, die von einer stereogenen Ebene erzeugt wird, zum Beispiel einer planaren Anordnung von mindestens vier Zentren (Atomen) verbunden mit einem fünften Zentrum, welches aus dieser Ebene herausragt. Ein cyclisches (E)-Alken erfüllt die Voraussetzungen einer planar- chiralen Untereinheit. Während ungesättigte, optisch aktive, planar chirale 8-gliedrige Ringe stabile Verbindungen darstellen, findet bei vielen 9- und 10-gliedrigen Ringen infolge einer ungehinderten Rotation der Doppelbindung durch die Ringebene eine schnelle Razemisierung statt. Im Gegensatz dazu wurde bei den in dieser Arbeit beschriebenen Azoninonen eine hohe Stabilität der planar chiralen Information bei Raumtemperatur festgestellt. Unmittelbar nach ihrer Bildung durch die zwitterionische aza-Claisen-Umlagerung von Vinylpyrrolidinen wiesen alle Azoninone eine pS\- Konfiguration auf. Diese Anordnung erwies sich als sehr stabil. Erst beim Erwärmen der Azoninone auf ~60 °C wandelten sich die pS-Azoninone in die thermodynamisch stabileren pR- Azoninone um. Die planar chirale Isomerisierung erforderte eine Aktivierungsenergie von ~25 kcal, wie durch Rechnungen und kinetische Messungen bestimmt wurde. Eine solche kontrollierbare Epimerisierung ist von hohem synthetischen Nutzen, da die labile planar chirale Information durch transannulare Ringschlussreaktionen und Cycloadditionen selektiv in neue stereogene Zentren umgewandelt werden kann. Durch Anwendung dieser Reaktionen wurden in dieser Arbeit zahlreiche Indolizidinone und Azonanone (gesättigte 9-gliedrige Lactame) mit hohen Regio- und Stereoselektivitäten dargestellt. Die angewendeten milden Reaktionsbedingungen erlaubten eine gerichtete Umwandlung der planaren Chiralität in zentrale Chiralität und darüberhinaus die Synthese von Indolizidinonen vom D- und L- Prolin Typ ausgehend von derselben chiralen Startverbindung. Die Anwendbarkeit dieses neuen Konzepts wurde durch die Vervollständigung einer neuen Totalsynthese von (+)-Pumiliotoxin 251D und anderer Pumiliotoxin-Derivate gezeigt. Diese Verbindungen besitzen eine hohe physiologische Aktivität und sind aus natürlichen Quellen nicht in ausreichender Menge verfügbar. Schlüsselreaktionen im Verlauf dieser Synthese sind: (i) die Erzeugung des Hydroxyindolizidinon-Gerüsts durch transannulare Ringöffnung von Epoxy- Azonanonen, (ii) die Umwandlung bicyclischer Amide in Amidophosphonate und (iii) die stereoselektive Einführung der (Z)-Alkyliden Seitenkette über eine Horner-Wittig Reaktion eines Amidophosphonats mit einem chiralen Aldehyd. Die korrekte Struktur des synthetisierten (+)- Pumiliotoxin 251D wurde durch Röntgenstrukturanalyse zweifelsfrei bewiesen.
