dc.contributor.author
Böthe, Matthias
dc.date.accessioned
2018-06-07T20:07:31Z
dc.date.available
2011-05-09T12:55:37.323Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/6631
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-10830
dc.description.abstract
Die Bedrohung durch das GFV nimmt weltweit wieder zu, was umfangreiche
Gegenmaßnahmen, wie z.B. Impfkampagnen notwendig macht. Der eingesetzte
Impfstoff ist höchsteffektiv. Jedoch traten in den letzten Jahren vermehrt
Nebenwirkungen auf, deren Ursachen größtenteils unbekannt sind.
Massenimpfungen bieten die Gelegenheit Risikofaktoren durch eine gezielte
Überwachung zu untersuchen. Im Rahmen der begleitenden Untersuchung von drei
Kampagnen mit rund 12 Mio. Impflingen wurden lediglich 26 mögliche schwere
Impfzwischenfälle an das RKI gemeldet, wobei in 6 Fällen der Verdacht erhärtet
wurde. Die geringe Meldungsrate sowie die schlechten Transportbedingungen der
Proben haben dringenden Verbesserungsbedarf offengelegt. Das RKI war daher an
der Entwicklung von WHO-Richtlinien beteiligt, die durch standardisierte
Verfahren die Überwachung der Nebenwirkungen verbessern sollen. Neben der
Erfassung von Impfzwischenfällen ist die Erforschung ihrer Ursachen nicht nur
für den Einsatz des GF-Impfstoffes, sondern auch im Hinblick auf die
Entwicklung neuer chimärer Impfstoffe auf der Basis des 17D-Stammes sehr
wichtig. Entscheidend dafür ist ein umfassender Einblick in die Immunreaktion
nach der Impfung. Zu diesem Zweck wurde eine Impfstudie mit dem kommerziell
erhältlichen GF-Impfstoff durchgeführt. Die hervorragende Wirksamkeit des
Impfstoffes konnte in dieser Studie bestätigt werden. Bei allen Probanden
wurde ein protektiver Antikörpertiter innerhalb von 14 Tagen aufgebaut. Im
Vergleich mit einer anderen Studie konnte ein Zusammenhang zwischen der Höhe
des neutralisierenden Antikörpertiters und der initialen Impfdosis vermutet
werden. Bereits am zweiten Tag nach der Impfung ließ sich die Aktivierung der
angeborenen Immunität durch die höhere Expression proinflammatorischer
Zytokine belegen. Die insgesamt milde, aber deutlich messbare Immunreaktion
konnte über den Studienverlauf durch die erhöhte Expression von Zytokinen und
Chemokinen sowie die verringerte Ausschüttung von Inhibitoren gezeigt werden.
Als Ursache für diese milde Reaktion konnte die sehr schwache Virämie
identifiziert werden, die nur über Genomäquivalente nicht aber über infektiöse
Partikel im Blut nachweisbar war. Interessanterweise konnte bereits kurz nach
der Impfung ein zweiphasiges Auftreten GFV-spezifischer T-Zellen im Blut
nachgewiesen werden, was die erfolgreiche Aktivierung der adaptiven zellulären
Immunantwort bestätigt. Im Hinblick auf schwere Impfzwischenfälle sowie die
weltweit zunehmende Zahl von GF-Wildtypinfektionen steigt der Bedarf an einer
spezifischen Therapie. Durch in vitro siRNA-Experimente konnte für vier
verschiedene siRNAs gezeigt werden, dass sie die Replikation des GFV 17D
signifikant reduzieren. Eine der untersuchten siRNAs zeigte eine besonders
effektive Wirkung auf den Asibi-Wildtypstamm, was die Grundvoraussetzung für
einen möglichen therapeutischen Ansatz ist. Diese vielversprechenden
Ergebnisse bilden somit die Basis der Entwicklung dieser antiviralen
Strategie.
de
dc.description.abstract
The yellow fever virus (YFV) reemerges in several countries and is threatening
an increasing population. This raises the demand for comprehensive
countermeasures like WHO mass vaccination campaigns. The vaccine is considered
to be very safe but nevertheless serious adverse events following immunisation
(AEFI) were reported in recent years. The origin of these adverse events is
unknown in the majority of cases. As the adverse events are quite rare, mass
vaccination campaigns give the opportunity to identify risk factors by close
surveillance. Within this work 26 possible AEFI from 12 million vaccinations
were analysed and six cases were possibly related to vaccination. The low rate
of announced AEFI, as well as the poor sample conditions at arrival, clearly
demonstrate the demand for basic improvements. Under WHO leadership the RKI
participated in the development of generalised guidelines to standardise the
AEFI surveillance. Surveillance and research on AEFI are necessary with regard
to the already established yellow fever vaccine and additionally for the newly
developed chimeric vaccines based on the 17D-strain. Therefore a comprehensive
knowledge on the immune response after vaccination is required. The efficiency
of the administered vaccine was confirmed by the vaccination study. All
vaccinees developed a protective antibody titre on day 14. Comparing these
results with former studies a connection between the antibody titre and the
initial amount of administered virus can be identified. Two days after
vaccination the stimulation of innate immunity was detectable by the increased
expression of certain inflammatory cytokines. In general the immune response
was very mild but clearly measurable on the basis of increased concentrations
of inflammatory cytokines and chemokines, as well as the reduction of some
inhibitory factors. One reason for the mild reaction was the low viremia,
which was only detectable on the level of genome equivalents but not on the
level of infectious particles. Surprisingly YFV-specific T-cells appeared in
two waves already on day two after vaccination, proving the successful cell
based adaptive immune reaction. The severe AEFI and the increasing number of
YFV infections highlight the demand for the development of a virus-specific
therapy. This work proved the significant reduction of 17D-virus replication
in the presence of four different siRNAs in cell culture. One of these siRNAs
showed a remarkable effect on the replication of the wild type virus which is
a basic requirement for a therapeutic approach. These promising results
generate the background for the development of a virus-specific strategy.
en
dc.format.extent
X, 161 S.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
yellow fever virus
dc.subject
yellow fever vaccination
dc.subject
immune reaction
dc.subject
RNA interference
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Untersuchungen zur Immunantwort nach Gelbfieberimpfung sowie Etablierung einer
antiviralen Strategie mittels siRNA
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Matthias Niedrig
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Rupert Mutzel
dc.date.accepted
2011-03-07
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000022265-2
dc.title.translated
Analysis of the immune response after yellow fever vaccination and
establishment of a siRNA-based antiviral strategy
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000022265
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000009340
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access