Coxsackievirus B3 (CVB3), a member of the Picornaviridae family, is the leading cause of viral myocarditis, of which dilated cardiomyopathy (DCM) is a major sequela. Both direct viral and immune-mediated mechanisms have been shown to contribute to the pathogenesis of acute injury and subsequent cardiac remodelling. As the disease progresses, changes in both the myocytes and the extracellular matrix are detected. In addition to the myocytes, fibroblasts, and vasculature, the myocardium contains also a gel-like extracellular matrix (ECM)50. The extracellular matrix consists of collagens, proteoglycans, basal laminae, fibronectin, laminin, osteopontin, and other molecules. The ECM provides the myocardium with the structural integrity and alignment critical for pressure distribution and contractility, as well as cell growth, differentiation, and survival. Most of the interstitial matrix proteins, especially collagens (predominantly types I and III) are synthesized by the cardiac fibroblasts. Distortion of the extracellular matrix composition and protein architecture has profound implications on myocardial remodelling, plays a relevant role in the pathogenesis of many cardiac pathologies, and was shown to be the case in dilated cardiomyopathy. The present work has sought to determine how the composition of extracellular matrix changes in a murine model of viral myocarditis by applying infra-red microspectroscopy. The primary purpose of this study was to demonstrate the compositional alterations in temporal relations with progression of that disease state. The results of this study showed increased collagen correlations in mouse strains susceptible to progression to overt cardiomyopathy. This correlated with the evidently recognized myocardial fibrosis in chronic stages of cardiomyopathy These data provide an indication of the importance of changes in collagen content in the adverse remodeling of the failing heart and, thus, raise the possibility of pharmacological prevention of the degeneration of myocardial structure and function during the transition from acute phase of myocarditis to chronic cardiomyopathy. Whether these findings are unique to the murine heart and thus not relevant to the human heart can only be answered by appropriate studies on human myocardium. However, previous studies have suggested that the human heart will show responses in the extracellular matrix similar to those in the mouse heart.
Myokarditis ist eine inflammatorische, nicht ischämische Kardiomyopathie, welche entsprechend der WHO-Klassifikation zu den spezifischen Kardiomyopathien zählt und mit einer kardialen Dysfunktion einhergeht. Unter Myokarditis versteht man eine Schädigung kardialer Myozyten mit reaktiver Infiltration des Herzmuskels durch Entzündungszellen mit konsekutiver interstitieller Remodellierung. Akute virale Myokarditis kann einen fulminanten klinischen Verlauf nehmen und konnte histologisch bei bis mehr als einem Drittel der jungen Opfer als Ursache des plötzlichen Herztodes nachgewiesen werden. Außerdem ist die 5-Jahres-Mortalitätsrate der Patienten mit bioptisch gesicherter Myokarditis deutlich reduziert (US Myokarditis Trial 1995). Der Übergang von einer klinisch diagnostizierten bzw. bioptisch gesicherten Myokarditis in eine dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist in mehreren Studien gezeigt worden. Die Diagnostik einer Myokarditis ist klinisch durch eine unzureichende Sensitivität bzw. Spezifität der bislang verwendeten Methoden erschwert, und die Diagnose einer Myokarditis erfolgt auf der Grundlage der 1996 etablierten Dallas-Kriterien. Die Richtlinien der Dallas- Kriterien erfordern, dass die kardiopathologische Diagnose ausschließlich auf der Grundlage morphologischer Befunde erfolgt. Neue diagnostische Methoden bei der Interpretation von Endomyokardbiopsien (z. B. die immunohistochemische quantatitive Evaluation der intramyokardialen Entzündung sowie die in situ- Hybridisierung und hochsensitiven PCR-Methoden zum Nachweis einer Virusinfektion des Herzmuskels und erregerspezifischen Nukleinsäuren in Endomyokardbiopsien) haben zu diagnostischem Fortschritt beigetragen. Dennoch gibt es keinen allgemeinen akzeptierten Konsensus hinsichtlich der Diagnostik der inflammatorischen Kardiomyopathien. Humanpathogene Enteroviren, insbesondere Coxsackieviren der Gruppe B (CVB) sind klassischerweise ursächliche Erreger einer Myokarditis, ein pathologischer Prozess initiiert durch die Bindung des Virus an zelluläre Rezeptorproteine, [hauptsächlich das sogenannte „CAR“-Protein (Coxsackie-Adenovirus-Rezeptorprotein)]. In Abhängigkeit von bislang unbekannten genetischen Faktoren gelingt es dem Virus sich der Überwachung durch das Immunsystem zu entziehen und bei einem Teil der Patienten über das Stadium der akuten Virusreplikation hinaus zu persistieren und hierdurch eine chronische Infektion auszulösen. Diese infektiologisch relevante Suszeptibilität, welche die Induktion und Aufrechterhaltung einer chronischen enteroviralen inflammatorischen Kardiomyopathie betrifft, wurde bei Patienten sowie beim Mausmodell erkannt (Kandolf, Tübingen). Virus- induzierte Myokardititis im Mausmodell kann pathogenetisch in 3 Phasen konzeptualisiert werden: (1) Virämie-Phase in den ersten 3 Tagen post infectionem, (2) Inflammatorische Reaktion von Tag 5 bis Tag 14 post infectionem, und (3) Remodellierungsphase beginnend 14 Tagen post infectionem. In dieser Studie wurden mittels Infrarot-Spektromikroskopie die Veränderungen im Myokard von Mäusen mit Coxsackievirus-Myokarditis untersucht. Zwei Mäusestämme (C57BL/6 und ABY/SnJ) wurden mit Coxsackievirus B3 (CVB3) infiziert. Der Protein- (insbesondere Kollagen-) und Lipidgehalt wurden im Myokard prae infectionem, nach 4 Tagen, 8 Tagen und 28 Tage post infectionem untersucht. Diese Studie konnte zeigen, dass der Kollagengehalt in der akuten Phase der CVB3-induzierten Myokarditis erhöht ist, parallel mit der Reduktion der Lipid/Protein Ratio in beiden Mäusestämmen. Dieser Veränderungen erscheinen nur in dem permissiven Mäusestamm (ABY/SnJ) zu persistieren. Dies korreliert mit der Beobachtung, dass die Coxsackievirus-Infektion mit zwei verschieden Immunreaktionen einhergeht. Tiere aus dem resistenten Stamm können das Virus eliminieren, wobei permissive Mäuse eine Persistenz der Infektion und damit den Übergang in die chronische Phase der Myokarditis zeigen. Es scheint in dieser Studie auch, dass die zwei Mäusestämme in dem nicht- infizierten Status verschiedene Kompositionen der extrazellulären Matrix aufweisen. Diese Eigenschaft könnte eine weitere Erklärung der Mechanismen der Induktion und Aufrechterhaltung der chronischen enteroviralen inflammatorischen Kardiomyopathie sein.
