In this work, a series of novel hydroxylated stilbene derivatives and 1,2-diaryl-1,2-diazido-ethanes as potential anticancer agents were synthesized and investigated for their estrogenic / antiestrogenic effects in the MCF-7-2a cell line with luciferase assays. The (di)hydroxylated stilbene derivatives, which were synthesized either by the crossed reductive coupling of the corresponding bezaldehydes with low-valent titanium or by the Wittig reaction using the corresponding aryl aldehyde and benzyltriphenylphosphonium chloride followed by demethylation with boron tribromide, showed agonist activities in MCF-7-2a cells. One para-phenolic hydroxy group in stilbenes was necessary for a full activation of the gene expression. An other para-phenolic hydroxy or a methoxy group in combination with appropriate halo-substituents enhanced the estrogenic potency. The most active hydroxylated stilbene was 2'-chloro-4,4'-dihydroxystilbene 43 (EC50 = 40 nM). In contrast to the above- described agonists , several 2-alkyl-1,1,2-triarylethenes were antagonistically active in MCF-7-2a cells without agonist activity. The antagonist activity of 4,8-dibromo-1,1,2-tris(4-hydroxyphenyl)oct-1-ene 79 (IC50 = 99 nM) was even higher than that of tamoxifen (IC50 = 500 nM). Synthesis of the novel hydroxylated erythro- and threo-1,2-diaryl-1,2-diazidoethanes as well as two 2-alkyl-1,1,2-tris(4-methoxyphenyl)-1,2-diazidoethanes 96 and 97 was performed by treatment of the corresponding stilbene derivatives with ICl / NaN3 in acetonitrile. Most of the erythro- and threo-1,2-diaryl-1,2-diazidoethanes were capable of activating transcription in MCF-7-2a cells and some of them were full-agonists, e. g. 93 (2,2',6'-Cl3, EC50 = 65 nM) and 95 (2,2',6,6'-Cl4, EC50 = 56 nM). The agonist activities of these compounds had obvious relevance to the phenolic hydroxy and halo-substituents as well as the configuration. The dihydroxylated compounds were estrogenically more active than the monohydroxylated compounds bearing a further methoxy group; The compounds bearing more halo-substituents on aromatic rings possessed greater estrogenic potencies; The erythro-isomers were estrogenically more active than their diastereomers. Only the dihydroxylated compound 86 showed a significant antagonist activity (IC50 = 626 nM). Without the phenolic hydroxy group, 1,2-diazido-1,1,2-tris(4-methoxyphenyl)propane 96 exhibited also a significant antiestrogenic effect in MCF-7-2a cells. Several compounds containing the stilbene structure, the olefin bond of which was integrated to a ring skeleton, were synthesized in an attempt to gain evidence concerning the pharmacologically active skeleton structure. So reductive coupling of the isomerically pure 1,2,4,5-tetraaryl-1,5-pentandione with low-valent titanium afforded the isomerically pure 1,2,3,5-tetraarylcyclopent-1-ene. An other type was triarylfuran derivative containing a diarylimidazole unit prepared by condensation of a side-formylated triarylfuran with a commercially available benzil and ammonium acetate. 1,2,3,5-Tetraarylcyclopent-1-ene showed neither agonist nor antagonist activities in the luciferase assay. The modification of triarylfuran by combination with a diarylimidazole unit resulted in the loss of agonist activity. The compound 117 activated slightly the luciferase expression (EC50 = 1450 nM), while the hydroxylated compound 120 antagonized completely the E2 effect (IC50 = 2750 nM).
In der vorliegenden Arbeit wurden zahlreiche neuartige hydroxylierte Stilbenderivate und 1,2-Diaryl-1,2-diazidoethane als potentielle Wirkstoffe gegen Krebs synthetisiert und auf ihre agonistische bzw. antagonistische Wirkung an der estrogenabhängigen MCF-7-2a Zelllinie untersucht. Die (di)hydroxylierten Stilbenderivate, die entweder durch reduktive Kopplung von entsprechenden Benzaldehyden mit niedervalenten Titanverbindungen oder durch Wittig-Reaktion von entsprechenden Benzaldehyden und Benzyltriphenylphosphoniumchlorid und anschließender Demethylierung mit Bortribromid dargestellt wurden, zeigten agonistische Wirkung an MCF-7-2a Zellen. Eine 4-Hydroxygruppe in den Stilbenderivaten war für eine volle Aktivierung der Genexpression notwendig. Eine weitere Hydroxy- oder eine Methoxy-gruppe in Kombination mit Halogensubstituenten steigerte die agonistische Aktivität. Das aktivste hydroxylierte Stilben war das 2'-Chlor-4,4'-dihydroxystilben 43 (EC50 = 40 nM). Wie zu erwartet war, zeigten einige 2-Alkyl-1,1,2-triarylethene an MCF-7-2a Zellen antagonistische Aktivität ohne agonistisch wirksam zu sein. 4,8-Dibrom-1,1,2-tris(4-hydroxyphenyl)oct-1-en (79) mit einem IC50-Wert = 99 nM war deutlich aktiver im Vergleich zu Tamoxifen (IC50 = 500 nM). Eine Reihe von neuartigen hydroxylierten erythro- und threo-konfigurierten 1,2-Diaryl-1,2-diazidoethane sowie die 2-Alkyl-1,1,2-tris(4-methoxyphenyl)-1,2-diazidoethane 96 und 97 wurden aus den entsprechenden Stilbenderivaten mit ICl / NaN3 in Acetonitril hergestellt. Die meisten erythro- und threo-1,2-Diaryl-1,2-diazidoethane waren dazu fähig, die Gentranskription in MCF-7-2a Zellen zu aktivieren. Einige Verbindungen waren volle Agonisten, z. B. 93 (2,2',6'-Cl3, EC50 = 65 nM) und 95 (2,2',6,6'-Cl4, EC50 = 56 nM). Die agonistische Wirkung dieser Verbindungen war deutlich von der Präsenz von Hydroxygruppen und Halogensubstituenten sowie der Konfiguration an den asymmetrischen C-Atomen abhängig. Es zeigte sich, dass dihydroxylierte Verbindungen agonistisch aktiver waren als die analogen monohydroxylierten Verbindungen, die noch eine weitere Methoxygruppe tragen. Halogensubstituenten in den aromatischen Ringen erhöhten das estrogene Potential. Die erythro-Isomere waren agonistisch aktiver als ihre Diastereomere. Von letzteren zeigte nur die dihydroxylierte Verbindung 86 eine bedeutende antagonistische Wirkung (IC50 = 626 nM). Auch ohne die phenolische Hydroxygruppe wies das 1,2-Diazido-1,1,2-tris(4-methoxy-phenyl)propan 96 eine bedeutende antiestrogene Aktivität an MCF-7-2a Zellen auf. Bei einigen Verbindungen wurde die Olefinbindung in einen Ring integriert, um Beweise für die pharmakologisch aktive Gerüststruktur zu gewinnen. Dazu wurden diastereomerenreine 1,2,3,5-Tetraarylcyclopent-1-ene durch reduktive Kopplung der entsprechenden 1,2,4,5-Tetraaryl-1,5-pentandione mit TiCl4 / Zn dargestellt. Ein anderer Typ war das durch Einführung eines Diarylimidazols entwickelte Triarylfuranderivat, das durch Kondensation von dem im Arylrest formylierten Triarylfuran mit dem substituierten Benzil und Ammoniumacetat erhalten werden konnte. 1,2,3,5-Tetraarylcyclopent-1-ene zeigten weder agonistische noch antagonistische Wirkung an MCF-7-2a Zellen. Die Modifizierung des Triarylfurans durch die Kombination mit Diarylimidazol resultierte in dem Verlust der agonistischen Wirkung. Das Triarylfuranderivat 117 aktivierte die Luciferaseexpression nur leicht (EC50 = 1450 nM). Dagegen hemmte das hydroxylierte Triarylfuranderivat 120 die E2-bedingte Luciferaseexpression völlig (IC50 = 2750 nM) .
