Sepsis continues to represent a major cause of death in critically injured patients worldwide. To date, therapies attempting to antagonize various inflammatory mediators have only shown modest success in treating this significant excessive and deregulated immune response to injury. Recent experimental studies and investigations in critically ill patients have suggested that increased apoptosis of lymphoid organs and other parenchymal tissues substantially contribute to immunosuppression, anergy, and organ system dysfunction. In this context, our studies provide strong evidence that lymphocyte apoptosis plays a critical role in sepsis, indicating a potentially new therapeutical approach for treatment of sepsis syndromes. Furthermore, our data demonstrate that gene targeting of dendritic Cells (DCs) with human IL-10 in vivo, as well as ex vivo, significantly improves survival in a murine model of acute and critical infectious disease. One considerable finding was the effect of preventing inflammation induced T-cell apoptosis by upregulation of the anti-apoptotic protein Bcl-2 through transfected human IL-10 producing DCs, thus stabilizing cellular function and integrity. Modifying DCs by adenoviral expression of human IL-10 in vitro creates a hybrid DC, which may provide a novel and reasonable clinical approach to therapeutically modulate acute and chronic inflammatory diseases.
Die Sepsis ist weiterhin eines der Hauptursachen für die erhöhte Morbidität und Mortalität schwerverletzter Patienten weltweit. Bis heute haben Versuche, diese für die Sepsis bezeichnende exzessive und gestörte Immunantwort zu antagonisieren, nur mäßige Erfolge verzeichnen können. Experimentelle Tierversuche sowie klinische Untersuchungen schwerkranker Patienten haben jedoch gezeigt, dass die Apoptose von lymphoiden Organen sowie verschiedener Parenchymzellen erheblich mitverantwortlich für die Immunsuppression, Anergie sowie Organdysfunktionen ist. In diesem Zusammenhang haben unsere Studien gezeigt, dass die Apoptose der Lymphozyten eine zentrale Rolle während der Sepsis spielt und diesbezüglich einen neuen möglichen Behandlungsansatz in der Sepsis bietet. Unsere Daten zeigten weiterhin, dass die Transfektion von dendritischen Zellen (DCs) mit dem humanen Interleukin-10 sowohl in vivo als auch ex vivo zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebensrate in einem septischen Mausmodell führte. Eine wesentliche Erkenntnis daraus war die Unterbindung der Inflammations-induzierten T-Zell Apoptose durch die vermehrte Produktion von humanem IL-10 in transfizierten dendritischen Zellen und die dadurch bedingte Hochregulation des anti-apoptotischen Proteins Bcl-2 in T-Zellen. Die in vitro Modulation von dendritischen Zellen mit einem das humane IL-10 exprimierenden Adenovirus generiert eine neuartige hybrid DC, die in einem neuen therapeutischen Konzept zur Behandlung akut- und chronisch- entzündlichen Erkrankungen Verwendung finden könnte.
