Die Pathogenese der primären arteriellen Hypertonie ist derzeit immer noch ungeklärt. Die Untersuchungsergebnisse an Tiermodellen sowie klinische Daten zeigen, dass die primäre Hypertonie nicht durch einen einzigen, für eine große Gruppe von Patienten gültigen Pathomechanismus beschrieben werden kann, sondern dass es sich um eine Erkrankung handelt, die durch verschiedene Umwelteinflüsse im Wechselspiel mit einer genetischen Disposition ausgelöst wird. Diese Arbeit verdeutlicht die komplexen Zusammenhänge in einem klar definierten Tiermodell zur Charakterisierung von renalen Endorganschäden bei der salzsensitiven spontanen Hypertonie. Bei der Planung dieser Arbeit lag das Ziel in der Identifizierung genetischer Faktoren, die sowohl blutdruckabhängig als auch blutdruckunabhängig zur Entwicklung einer salzsensitiven Hypertonie sowie der Nierenschädigung führen. Hierbei lag der Schwerpunkt in der Etablierung und Beschreibung einer bildanalytischen Methode zur Quantifizierung der fibrotischen Veränderungen in der Niere. Da die genetische Heterogenität der Menschen sowie eine Vielzahl individueller, nicht definierbarer Umwelteinflüsse für die Identifizierung der genetischen Faktoren nur bedingt geeignet sind, mussten für die Fragestellung genetisch homogene Inzuchtrattenstämme, ein salzresistenter SHR-Stamm und zwei salzsensitive Stämme, charakterisiert werden. Anschließend wurden aus diesen Tierstämmen die F2-Populationen SHR/Mol x SHRSP und SHR/Mol x Dahl/SS/Jr gezüchtet und hinsichtlich der unterschiedlichen Empfindlichkeit gegenüber Salz im Rahmen einer Kosegregationsanalyse phänotypisch und genotypisch untersucht. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen eine unterschiedliche Bedeutung der salzsensitiven Hypertonie für die Entwicklung der Nierenschädigung. Bei der SHR/Mol x SHRSP-Population fand sich eine signifikante Korrelation zwischen systolischem Blutdruck und der Albuminexkretion (r2=0,47, p<0,001) sowie zwischen systolischem Blutdruck und der strukturellen Nierenschädigung. So erklärte die Blutdruckvarianz bei der SHR/Mol x SHRSP-Kohorte 47% der Albuminexkretion, 33% der Glomerulosklerose und 23% der renalen interstitiellen Fibrose. Im Gegensatz dazu fand sich bei der SHR/Mol x Dahl/SS /Jr-Kreuzung allenfalls eine schwache Korrelation zwischen systolischem Blutdruck und Albuminexkretion (r2=0,15, p<0,001). Zwischen systolischem Blutdruck und struktureller Nierenschädigung bestand keine signifikante Korrelation. Diese Befunde belegen, dass bei der Dahl- salzsensitiven Ratte blutdruckunabhängige genetische Faktoren eine größere Bedeutung für die Manifestation der renalen Endorganschäden haben als bei der SHRSP- salzsensitiven Ratte. Bei diesem Inzuchtstamm ist die salzsensitive Hypertonie entscheidend für die Manifestation der Nierenschädigung verantwortlich. Dieser Befund wurde anhand des identifizierten Blutdruck-QTL auf dem Rattenchromosom 1 beispielhaft dargestellt. An diesem Genort besteht eine signifikante Kopplung sowohl zum systolischen Blutdruck und der Albuminexkretion sowie zur Glomerulosklerose und der renalen interstitiellen Fibrose. Hieraus kann abgeleitet werden, dass die Nierenschädigung eine sekundäre Folge des Blutdruckanstiegs an diesem QTL ist.
The pathogenesis of primary hypertension is still not completely understood. Until today the results of animal models as well as clinical data can not describe an universally valid mechanism of primary hypertension. The reason is that this disease is triggered by several environmental influences in combination with a genetic disposition. This thesis describes the complex coherences in a clear defined animal model for the characterization of renal target organ damages caused by salt-sensitive spontaneous hypertension. The aim was to identify genetic factors which lead to blood pressure both dependent and independent salt-sensitive hypertension and renal damages. The main objective was to establish an image analysis system to quantify fibrotic changes in the kidney. To analyze the genetic basis underlying the progression of renal organ damage in spontaneous hypertension, three inbred genetic rat models, a salt-resistant spontaneously hypertensive rat (SHR) strain, the contrasting salt-sensitive hypertensive Dahl rat (SS) and salt-sensitive stroke-prone SHR (SHRSP), were studied. These strains have comparable hypertensive blood pressure values on a low-salt diet but show a striking difference in their susceptibility to develop salt sensitivity and target organ damage. Subsequent two F2-progeny were bred of SHR and SS (230 male animals) as well as SHR and SHRSP (200 male animals) and the geno- and phenotype were investigated. Phenotyping included the measurement of systolic blood pressure (SBP), albumin- and protein-excretion as well as histological examinations of the kidney. In the SHR x SHRSP population a significant correlation between systolic blood pressure and albumin-excretion (r2=0.47 P<0.001) was determined. Furthermore, a significant correlation between systolic blood pressure and structural renal damages could be observed. The blood pressure variance of SHR x SHSRP explains 47% of albumin-excretion, 33% of glomerulosclerosis and 23% of renal interstitial fibrosis. In contrast, in the investigation of SHR x SS revealed that these animals have only a minimal correlation between systolic blood pressure and albumin-excretion (r2=0.15, P<0.001) as well as no significant correlations between systolic blood pressure and structural renal damages. These results show that blood pressure independent genetic factors in Dahl salt-sensitive rat play a more significant role in the outcome of renal target organ damage than in SHRSP salt-sensitive rat. In this F2-progeny the salt-sensitive hypertension is crucially for manifestation of renal damages. This finding was exemplarily represented by identifying a blood pressure quantitative trait locus (QTL) on rat chromosome 1. A significant linkage between systolic blood pressure and albumin-excretion as well as between systolic blood pressure and renal interstitial fibrosis exists on this gene locus. This indicates that the renal damage is a secondary consequence of blood pressure on this QTL. The results of this thesis show the complex regulation mechanisms between primary hypertension and the development of both dependent and independent hypertension renal target organ damages.
