dc.contributor.author
Obst, Michael
dc.date.accessioned
2018-06-07T19:24:57Z
dc.date.available
2004-08-30T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/6086
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-10285
dc.description
Titelblatt und Inhaltsverzeichnis
Vorwort
I
Eine Maus = keine Maus: Der Tierversuch - eine Gewissensfrage II
1 EINLEITUNG 1
1.1 Risikofaktor Hypertonus 1
1.1.1 Blutdruckhöhe und Morbidität 1
1.2 Ursachen des Bluthochdrucks 2
1.3 Problemfall Essentielle Hypertonie 5
1.4 Wirkmechanismen und Regelkreise lang- und kurzfristiger
Blutdruckregulation 6
1.4.1 Kurzzeitregulation 7
1.4.1.1 Pressorezeptorenreflex 7
1.4.1.2 Chemorezeptoren-vermittelte Kreislaufreflexe 8
1.4.2 Langzeitregulation 9
1.4.2.1 Druck-Diurese-/Natriurese-Mechanismus der Niere 9
1.4.3 Zusammenwirken lang- und kurzfristiger Mechanismen der
Blutdruckregulation 10
1.4.3.1 Hormonelle Regulationsmechanismen 10
1.5 Die Funktion des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System 11
1.6 Bedeutung von Stickstoffmonoxid in der Blutdruckregulation 14
2 Projektbeschreibung 16
2.1 Die AT2-Rezeptor-Knockout-Maus 16
2.2 Zielsetzung und Einordnung der vorliegenden Arbeit vor dem Hintergrund
gegenwärtiger biomedizinischer Forschung 17
2.2.1 Stand der Forschung 17
2.3 Hypothese und Zielsetzung der experimentellen Arbeit 19
2.3.1 Fragestellungen 21
2.4 Experimentelle Grundlage der Versuche - Einsatz von L-NAME und DOCA-Salz
21
2.5 Arbeitsprogramm 22
2.6 Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen 24
3 MATERIAL UND METHODEN 25
3.1 Versuchstiere 25
3.2 Protokoll 1: Implantation eines Telemetriesenders für die Erfassung von
Blutdruck und Herzrate in der nichtnarkotisierten Maus 26
3.3 Protokoll 2: Messung der Druck-Diu-/Natriurese sowie des renalen
Blutflusses (RBF) 27
3.4 Protokoll 3: Messung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) 32
3.5 Protokoll 4: Linksventrikuläre Druck- und Volumen-Messungen 34
3.6 Protokoll 5: Bestimmung des Totalen Peripheren Widerstandes an der nicht-
narkotisierten Maus durch die Simultanmessung des Herzminutenvolumens und des
mittleren Blutdruckes 35
3.6.1 Implantation einer perivaskulären Flowprobe um die aszendierende Aorta
zur chronischen Messung des Herzminutenvolumens 35
3.6.2 Simultanerfassung des Herzminutenvolumens und des Blutdruckes 38
3.7 Protokoll 6: Uninephrektomie 38
3.8 Untersuchungen in Stoffwechselkäfigen 38
3.9 Induktion der L-NAME-Hypertonie 40
3.10 Induktion der DOCA-Salz-Hypertonie 40
3.11 Statistische Datenanalyse 41
3.12 Verwendete Geräte und Pharmaka 42
4 ERGEBNISSE 44
4.1 Versuchsergebnisse nach L-NAME-Behandlung 44
4.1.1 Blutdruckverhalten nach 1 Woche L-NAME 44
4.1.2 Renale Funktionsänderungen nach 1 Woche L-NAME 44
4.1.3 Einfluß von L-NAME auf die Funktion des linken Ventrikels 55
4.1.4 Linksventrikuläre Hypertrophie unter L-NAME 60
4.1.5 Veränderungen des Herzminutenvolumens und des Totalen Peripheren
Widerstandes unter Einfluß von L-NAME 60
4.2 Versuchsergebnisse nach DOCA-Salz-Behandlung 64
4.2.1 Blutdruckverhalten nach 3 Wochen DOCA-Salz 64
4.2.2 Renale Funktionsänderungen nach 3 Wochen DOCA-Salz 64
4.2.3 Einfluß der iNOS-Blockade durch GED auf das Blutdruckverhalten und die
Herzrate 72
4.2.4 Veränderungen des Herzminutenvolumens und des TOTALEN Peripheren
Widerstandes unter Einfluß von DOCA-Salz 77
4.3 Kooperationsergebnisse in Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen 79
4.3.1 Renale mRNA-Expression des AT1-Rezeptors unter L-NAME 79
4.3.2 Kardiale mRNA-Expression nach 3 Wochen L-NAME 79
4.3.3 Histologische Veränderungen des linken Ventrikels nach 3-wöchiger L
-NAME-Gabe 81
4.3.4 Linksventrikuläre Transkription des brain natriuretic peptide (BNP) 84
4.3.5 Renale mRNA-Expression des AT1-Rezeptors unter DOCA-Salz 86
4.3.6 Nitrit-Exkretion unter DOCA-Salz 87
4.3.7 NO-Synthaseaktivität unter DOCA-Salz 87
5 DISKUSSION 90
5.1 Methodenkritik 90
5.1.1 Tierversuche 90
5.1.2 Das Modell AT2-Rezeptor-Knockout-Maus 90
5.1.3 Streß 91
5.1.4 Narkose 91
5.1.5 Instrumentierung 92
5.1.6 Circadiane Rhythmik 92
5.2 Diskussion der Versuchsergebnisse 93
5.2.1 Funktionsänderung von Herz und Niere unter Einfluß von L-NAME 93
5.2.1.1 Blutdruck und renale Funktionsänderungen 93
5.2.1.2 Kardiale Funktionsänderungen nach L-NAME-Behandlung 97
5.2.1.3 Simultanerfassung von Blutdruck und Herzminutenvolumen unter L-NAME
100
5.2.2 Funktionsänderungen von Herz und Niere unter Einfluß von DOCA-
Salz/Regulation des NO-Systems 101
5.2.2.1 Blutdruck und renale Funktionsänderungen 101
5.2.2.2 Simultanerfassung von Herzminutenvolumen und Blutdruck unter DOCA-Salz
105
6 LITERATURVERZEICHNIS 108
7 ZUSAMMENFASSUNG 115
8 SUMMARY 116
9 ANHANG 117
dc.description.abstract
# Zusammenfassung
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und das NO-System sind zwei bedeutende
Komponenten der Blutdruckregulation, die in enger Verbindung miteinander
stehen. Ausgehend von der Hypothese einer Beteiligung von NO an der
Beeinflussung des AT1-Rezeptors durch den AT2-Rezeptor wurden komplexe
physiologische Untersuchungen der Herz- und Nierenfunktion, zwei wichtigen
Stellgliedern in der Blutdruckregulation, an AT2-Rezeptor-defizienten Mäusen
durchgeführt. In diesem Tiermodell ist der AT1-Rezeptor hochgeregelt und
bietet somit die Möglichkeit, die Funktion dieser Rezeptorisoform ohne
begleitende Effekte des AT2-Rezeptors zu untersuchen. Zusätzlich wurde das NO-
System durch Gabe von L-NAME supprimiert und mit DOCA-Salz stimuliert. Für das
bessere Verständnis systemischer Vorgänge wurden auch molekularbiologische und
histologische Befunde herangezogen.
Sowohl unter L-NAME als auch DOCA-Salz kam es zu deutlichen Veränderungen der
Nierenfunktion. Der Einfluß auf die Funktion des Herzen war deutlich geringer.
Dieser Befund unterstreicht somit die besondere Bedeutung der Niere für die
Langzeitregulation des Blutdruckes.
Die L-NAME-Hypertonie wird maßgeblich durch die Wirkung des AT1-Rezeptors
bestimmt. Sowohl die NO-Blockade als auch der Knockout des AT2-Rezeptors
erwiesen sich dabei als starke Stimuli für nierenphysiologische Veränderungen.
Die stärkeren renalen Effekte sowie die ausgeprägtere linksventrikuläre
Hypertrophie in KO-Mäusen bestätigen die antagonistische Wirkung des
AT2-Rezeptors auf den AT1-Rezeptor. Dabei zeigt sich vor dem Hintergrund der
AT1-Rezeptor-Genexpressionsanalyse kein Anhaltspunkt für eine NO-vermittelte
Beeinflussung des AT1-Rezeptors durch den AT2-Rezeptor.
Auch der DOCA-Salz-Hypertonus stellt einen Widerstandshochdruck dar, der
allerdings nicht primär vom AT1-Rezeptor bestimmt wird. Es konnte gezeigt
werden, daß sowohl DOCA-Salz als auch der Knockout des AT2-Rezeptors starke
Stimuli für die renale iNO-Synthese sind. Die pharmakologische Blockade von
iNOS zeigte allerdings, daß dieses Verhalten hämodynamisch nicht von Bedeutung
ist.
Die Erfassung der Herz-Kreislauffunktion in L-NAME und DOCA-Salz behandelten
AT2-/y zeigte im Zusammenhang mit Genexpressionsanalysen des AT1-Rezeptors
entgegen der Anfangshypothese keine NO-vermittelte Beeinflussung des
AT1-Rezeptors durch den AT2-Rezeptor.
de
dc.description.abstract
Summary
The Renin Angiotensin Aldosteron System and the NO system are two important
components of the blood pressure regulation that are closely intertwined. It
is hypothesized that the AT1 receptor is influenced by the AT2 receptor in
participation with NO.To test this hypothesis, complex physiological
investigations of the heart and kidney were performed on AT2 receptor-
deficient mice.
In this animal model, the AT1 receptor is upregulated and provides the
opportunity to examine the function of the AT1 receptor without concomittant
effects of the AT2 receptor. Additionally, the NO system was suppressed by
L-NAME and stimulated with DOCA salt respectively. For a better understanding
of systemic processes, the physiological results were taken into consideration
with both gene expression analyses and histological findings.
Both L-NAME and DOCA had strong effects on kidney function. The influence on
heart function was much weaker. These findings underline the dominat role of
the kidney in long-term blood pressure regulation.
L-Name hypertension is mainly caused by AT1 receptor effects. Both the NO
blockade and the knockout of the AT2 receptor were strong stimuli for
alterations in kidney function. The stronger renal effects, as well as the
more pronounced left ventricular hypertrophy in AT2-/y, underline the
antagonistic effects of the AT2 receptor on the AT1 receptor. The gene
expression analysis of the AT1 receptor does not support the view, that the
AT1 receptor is influenced by the AT2 receptor acting on NO.
The blood pressure increase in DOCA-salt treated mice is also caused by an
increase in total peripheral resistance, that is not primarily determined by
the AT1 receptor. It has been shown that both DOCA-salt and the knockout of
the AT2 receptor are strong stimuli for the renal iNO synthesis. The
pharmacological blockade of iNOS showed no hemodynamical relevance.
The analysis of kidney and heart function, together with gene expression
analyses and histological investigations, showed no effect on the AT1 receptor
by the AT2 receptor via NO. The initial hypothesis was rejected.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
renin angiotensin system
dc.subject
AT2 receptor deficient mice
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Interaktion von Renin-Angiotensin- und NO-System
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Irene Zerbst
dc.contributor.furtherReferee
Dr. med. habil. Volkmar Groß
dc.date.accepted
2004-04-27
dc.date.embargoEnd
2004-09-14
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-2004002317
dc.title.subtitle
Physiologische Untersuchungen zur Herz- und Nierenfunktion in AT2-Rezeptor-
defizienten Mäusen nach L-NAME und DOCA-Salz-Behandlung
dc.title.translated
Interaction between renin angiotensin system and NO system
en
dc.title.translatedsubtitle
Physiological investigation of renal and cardiac function in AT2 receptor
deficient mice after treatment with L-NAME and DOCA-salt
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000001449
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2004/231/
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