# Zusammenfassung
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und das NO-System sind zwei bedeutende Komponenten der Blutdruckregulation, die in enger Verbindung miteinander stehen. Ausgehend von der Hypothese einer Beteiligung von NO an der Beeinflussung des AT1-Rezeptors durch den AT2-Rezeptor wurden komplexe physiologische Untersuchungen der Herz- und Nierenfunktion, zwei wichtigen Stellgliedern in der Blutdruckregulation, an AT2-Rezeptor-defizienten Mäusen durchgeführt. In diesem Tiermodell ist der AT1-Rezeptor hochgeregelt und bietet somit die Möglichkeit, die Funktion dieser Rezeptorisoform ohne begleitende Effekte des AT2-Rezeptors zu untersuchen. Zusätzlich wurde das NO- System durch Gabe von L-NAME supprimiert und mit DOCA-Salz stimuliert. Für das bessere Verständnis systemischer Vorgänge wurden auch molekularbiologische und histologische Befunde herangezogen.
Sowohl unter L-NAME als auch DOCA-Salz kam es zu deutlichen Veränderungen der Nierenfunktion. Der Einfluß auf die Funktion des Herzen war deutlich geringer. Dieser Befund unterstreicht somit die besondere Bedeutung der Niere für die Langzeitregulation des Blutdruckes.
Die L-NAME-Hypertonie wird maßgeblich durch die Wirkung des AT1-Rezeptors bestimmt. Sowohl die NO-Blockade als auch der Knockout des AT2-Rezeptors erwiesen sich dabei als starke Stimuli für nierenphysiologische Veränderungen. Die stärkeren renalen Effekte sowie die ausgeprägtere linksventrikuläre Hypertrophie in KO-Mäusen bestätigen die antagonistische Wirkung des AT2-Rezeptors auf den AT1-Rezeptor. Dabei zeigt sich vor dem Hintergrund der AT1-Rezeptor-Genexpressionsanalyse kein Anhaltspunkt für eine NO-vermittelte Beeinflussung des AT1-Rezeptors durch den AT2-Rezeptor.
Auch der DOCA-Salz-Hypertonus stellt einen Widerstandshochdruck dar, der allerdings nicht primär vom AT1-Rezeptor bestimmt wird. Es konnte gezeigt werden, daß sowohl DOCA-Salz als auch der Knockout des AT2-Rezeptors starke Stimuli für die renale iNO-Synthese sind. Die pharmakologische Blockade von iNOS zeigte allerdings, daß dieses Verhalten hämodynamisch nicht von Bedeutung ist.
Die Erfassung der Herz-Kreislauffunktion in L-NAME und DOCA-Salz behandelten AT2-/y zeigte im Zusammenhang mit Genexpressionsanalysen des AT1-Rezeptors entgegen der Anfangshypothese keine NO-vermittelte Beeinflussung des AT1-Rezeptors durch den AT2-Rezeptor.
Summary
The Renin Angiotensin Aldosteron System and the NO system are two important components of the blood pressure regulation that are closely intertwined. It is hypothesized that the AT1 receptor is influenced by the AT2 receptor in participation with NO.To test this hypothesis, complex physiological investigations of the heart and kidney were performed on AT2 receptor- deficient mice.
In this animal model, the AT1 receptor is upregulated and provides the opportunity to examine the function of the AT1 receptor without concomittant effects of the AT2 receptor. Additionally, the NO system was suppressed by L-NAME and stimulated with DOCA salt respectively. For a better understanding of systemic processes, the physiological results were taken into consideration with both gene expression analyses and histological findings.
Both L-NAME and DOCA had strong effects on kidney function. The influence on heart function was much weaker. These findings underline the dominat role of the kidney in long-term blood pressure regulation.
L-Name hypertension is mainly caused by AT1 receptor effects. Both the NO blockade and the knockout of the AT2 receptor were strong stimuli for alterations in kidney function. The stronger renal effects, as well as the more pronounced left ventricular hypertrophy in AT2-/y, underline the antagonistic effects of the AT2 receptor on the AT1 receptor. The gene expression analysis of the AT1 receptor does not support the view, that the AT1 receptor is influenced by the AT2 receptor acting on NO.
The blood pressure increase in DOCA-salt treated mice is also caused by an increase in total peripheral resistance, that is not primarily determined by the AT1 receptor. It has been shown that both DOCA-salt and the knockout of the AT2 receptor are strong stimuli for the renal iNO synthesis. The pharmacological blockade of iNOS showed no hemodynamical relevance.
The analysis of kidney and heart function, together with gene expression analyses and histological investigations, showed no effect on the AT1 receptor by the AT2 receptor via NO. The initial hypothesis was rejected.
