Flexible organic molecules and biomolecules can adopt a variety of energetically favorable conformations that differ in chemical and physical properties. The identification of such low-energy conformers is a fundamental problem in molecular physics and computational chemistry. Here we describe our efforts to develop methods exploring molecular conformational spaces at the first-principles level. We present a genetic algorithm (GA) based search for sampling the conformational space of molecules. This GA is available in the Python library Fafoom and has been developed in this thesis. The GA search aims not only at finding the global minimum, but also at identifying all conformers within a certain energy window. The implementation of the GA search is designed to work with first-principles methods, facilitated by the incorporation of local optimization and blacklisting conformers to prevent repeated evaluations of very similar solutions. The performance of the GA search is evaluated for seven amino-acid dipeptides and eight drug-like molecules. The evaluation focuses on: (i) how well the GA search can reproduce the reference data; and (ii) how well the conformational space is covered. Our study shows that the GA search samples the conformational space of the evaluated molecules with high accuracy and efficiency. For the purpose of the investigation of the dynamics of the conformational ensemble, we propose a strategy to construct a reduced energy surface from low-energy minima and selected transition states. The strategy selects pairs of conformers for the optimization of the transition states. The resulting energy barriers are then arranged into a barrier tree, a convenient representation of a high- dimensional energy surface. The method is evaluated for: (i) the alanine tetrapeptide, at the force-field level, where it matches the findings of free- energy simulations; and (ii) a synthetic peptide, employing first principles, where the resulting barrier-tree representation helps interpreting the experiment. Accurate predictions of properties, e.g. catalytic activity, require identification of energetically favorable 3D structures. We investigate the relation between the adopted 3D structures and the catalytic activity in eight (thio)urea based compounds. The conformational preferences of the (thio)urea based compounds significantly differ between each other. The investigation of the interaction between an example thiourea catalyst and a model substrate reveals that only in its active form can the catalyst activate the substrate.
Flexible organische und biologische Moleküle können verschiedene 3D Konformationen annehmen, die unterschiedliche chemische und physikalische Eigenschaften aufweisen. Die Suche nach energetisch günstigen Konformeren ist ein fundamentales Problem der Molekülphysik und Computerchemie. In der vorliegenden Arbeit stellen wir Methoden vor, die der Untersuchung des molekularen Konformationsraumes dienen und die ab initio-Methoden verwenden. Wir präsentieren eine Suchtechnik, die unter Verwendung eines genetischen Algorithmus (GA) den Konformationsraum durchsucht. Diese Suchtechnik wurde als Teil der Python-Bibliothek Fafoom implementiert, die im Rahmen dieser Doktorarbeit entwickelt wurde. Ziel der GA-basierten Suchtechnik ist es das Auffinden des globalen Minimums und aller lokalen Minima in einem bestimmen Energiefenster. Die effiziente Verwendung rechenintensiver ab initio-Methoden wird durch die Durchführung lokaler Optimierungen und das Vermeiden der Auswertung von bekannten Lösungen unterstützt. Die Suchtechnik wurde eingesetzt um den Konformationsraum von sieben Dipeptiden und acht Arzneistoff-ähnlichen Molekülen zu untersuchen. Im Anschluss wurden folgende Punkte überprüft: (i) wie gut kann die Suchtechnik die Referenzdaten reproduzieren; und (ii) wie gut ist der Konformationsraum erforscht worden. Unsere Studie zeigt, dass die GA-basierte Suchtechnik den Konformationsraum der untersuchten Moleküle mit hoher Genauigkeit und Effizienz probt. Wir präsentieren eine Strategie, die eine vereinfachte Darstellung der Energiefläche bietet um eine Untersuchung der Vielfalt des Konformationsensembles zu ermöglichen. Die vereinfachte Darstellung besteht aus energetisch günstigen lokalen Minima und ausgewählten Übergangszuständen. Die resultierenden Energiebarrieren werden verwendet um die vieldimensionale Energiefläche in Form eines Energiebaumes anschaulich darzustellen. Folgende Moleküle wurden mit der Methode untersucht: (i) das Alanin-Tetrapeptid mit Hilfe von Molekülmechanik-Rechnungen und (ii) ein synthetisches Peptid unter Verwendung von ersten Prinzipien. Die für das Alanin-Tetrapeptid gewonnenen Resultate stimmen mit den Erkenntnissen aus Vergleichssimulationen überein. Das für das synthetische Peptid konstruierte Energie-Baumdiagramm unterstützt die Interpretation von experimentellen Daten. Die Bestimmung von energetisch günstigen Konformeren ist zur korrekten Vorhersage von Eigenschaften notwendig. Wir untersuchen den Zusammenhang zwischen der 3D-Struktur und der katalytischen Aktivität von acht (Thio-)Harnstoffverbindungen. Die Unterschiede zwischen den strukturellen Präferenzen von den (Thio-)Harnstoffen sind signifikant. Die Untersuchung der Interaktion zwischen einem Thioharnstoff basierten Katalysator und einem Modellsubstrat hat ergeben, dass nur ein bestimmtes Konformer des Katalysators das Substrat aktivieren kann.
