Es ist bekannt, dass das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen und Plasmavolumen wesentlich durch den Natriumbestand determiniert wird. Eine längerfristige Erhöhung des Natriumbestandes führt bei ansonsten gesunden Versuchstieren zu einer Erhöhung des arteriellen Blutdrucks. Untersuchungen von Seeliger et al. geben Hinweise darauf, dass die Korrelation zwischen dem Natrium- und Wasserbestand und dem arteriellen Blutdruck bei vermindertem Natrium- und Wasserbestand geringer ausgeprägt ist und in diesem Zusammenhang vor allem volumenunabhängige Mechanismen an der Blutdruckregulation (Konstanthaltung des Blutdrucks) beteiligt sind. Das RAAS kann in zweierlei Hinsicht an der Regulation des Blutdruckes beteiligt sein: zum einen über die Regulation des Natrium- und Wasserbestandes durch die Natrium retinierende Wirkung von Angitotensin-II und Aldosteron (→ volumenabhängige Blutdruckregulation), zum anderen durch die vasokonstriktive Wirkung des Angiotensin-II (→ volumenunabhängige Blutdruckregulation). Es existieren derzeit keine Untersuchungen, ob die Mechanismen der volumenunabhängigen Blutdruckregulation den Volumenmangel infolge eines verminderten Natriumbestandes voll oder nur teilweise kompensieren können. Zudem existieren ebenfalls keine systematischen Untersuchungen zur Rolle der einzelnen Elemente des RAAS in diesem Zusammenhang in Bezug auf die langfristige Blutdruckregulation und in Bezug auf den Ausgleich des Natriumbestandsdefizits. Zur Klärung dieser Fragestellung wurden Bilanzuntersuchungen an wachen, chronisch instrumentierten Hunden, über eine Dauer von 4 Tagen durchgeführt. Zu Beginn des ersten Tages wurde der Natriumbestand mittels einer Peritonealdialyse um 3,5 mmol/kg KG reduziert. An den ersten beiden Tagen erhielten die Hunde eine natriumarme Diät (0,5 mmol Na+/kg KG), an den Tagen 3 und 4 ein natriumreiches Futter (5,5 mmol Na+/kg KG). Im Protokoll 1 (Intakt) war das RAAS intakt, in Protokoll 2 (ACE-I) wurde ab dem 2. Tag eine ACE-Hemmung etabliert, im Protokoll 3 (ACE-I + MR-A) wurde ab dem 2. Tag zum ACE-Hemmer ein Mineralocorticoidrezeptor-Antagonist verabreicht, im Folgenden als vollständige Blockierung des RAAS bezeichnet. Unter natriumarmer Ernährung konnte das Natriumbestandsdefizit von 3,5 mmol/kg KG, selbst wenn die über das Futter angebotene Menge Natrium vollständig resorbiert worden wäre, nicht ausgeglichen werden. Aufgrund der innerhalb enger Grenzen stattfindenden Osmoregulation kam es infolgedessen zu einer stark erhöhten Wasserausscheidung mit signifikanter Abnahme des Wasserbestandes bis zum Ende des ersten Tages. Im Gegensatz zu Zuständen mit normalem oder erhöhtem Natrium- und Wasserbestand korrelierte der Blutdruck nun nicht mit dem aktuellen Wasserbestand, sondern nahm bei intaktem RAAS trotz des bestehenden Wasserbestandsdefizits nicht ab. Dies ist auf die vasokonstriktive Wirkung des A-II zurückzuführen (volumenunabhängige Blutdruckregulation), denn unter ACE- Hemmung (Protokoll ACE-I) fiel der Blutdruck signifikant ab. Das bestehende Natriumbestandsdefizit wurde bei intaktem RAAS mit ausreichendem Natriumangebot über das Futter ab dem dritten Tag sofort ausgeglichen. Auch unter ACE-Hemmung fand ab dem dritten Tag ein vollständiger Ausgleich des Natriumbestandsdefizits innerhalb kurzer Zeit statt, was auf eine A-II- unabhängige Stimulation der Aldosteronfreisetzung zurückzuführen ist. Die nahezu unveränderte Aldosteronfreisetzung ist dabei vermutlich zu einem großen Teil auf eine kaliumabhängige Aldosteronfreisetzung zurückzuführen. Parallel zum Wiederausgleich des Natriumbestandes wurde das Wasserbestandsdefizit ebenfalls ausgeglichen und der Blutdruck stieg auf Kontrollniveau an. Unter vollständiger Blockierung des RAAS kam es zu keinem Ausgleich des Natriumbestandsdefizits, folglich auch nicht des Wasserbestandsdefizits. Der Blutdruck blieb bis zum Ende des vierten Tages signifikant vermindert. Daraus folgt, dass das RAAS bei moderat vermindertem Natrium- und Wasserbestand den wichtigsten Mechanismus in Bezug auf die Regulation des Natriumbestandes und des Blutdrucks darstellt: 1\. Durch die vasokonstriktive Wirkung des A-II wird der Volumenverlust, wie bei den hier vorliegenden pathophysiologischen Zuständen, vollständig kompensiert und damit einem Blutdruckabfall entgegengewirkt (volumenunabhängige Blutdruckregulation). 2\. Die massive Stimulation der Reninfreisetzung, der A-II-Bildung und der (auch vom A-II unabhängigen) Aldosteronfreisetzung ist essentiell für den Wiederausgleich des Natrium- und Wasserbestandsdefizits mit entsprechender (volumenabhängiger) Konsequenz für den Blutdruck. Die nach Senkung des Natriumbestandes einsetzende massive Reninfreisetzung ist hauptsächlich durch die integrativen Mechanismen der natriumbestandabhängigen und der druckabhängigen Reninfreisetzung erklärbar. In diesem Zusammenhang ist weder geklärt, wie der Organismus den Natriumbestand messen, noch über welche efferenten Signalwege ein veränderter Natriumbestand die Reninfreisetzung steuern kann. Es wird vermutet, dass die natriumbestandabhängige Reninfreisetzung über Änderungen des Plasmavolumens und Änderungen der Vorhofdrücke vermittelt wird. Die sympathischen Nierennerven könnten den efferenten Signalweg hierbei darstellen, ihr physiologischer Stellenwert wird jedoch in der Literatur kontrovers diskutiert und kann an dieser Stelle nicht weiter verifiziert werden. Die natriumbestandabhängige Reninfreisetzung könnte auch über den sog. Macula-densa- Mechanismus vermittelt sein: Nach Erzeugen eines Natriumbestandsdefizits kommt es zu massiven Verschiebungen von Elektrolyten und Flüssigkeiten zwischen den einzelnen Kompartimenten des Körpers und zu einer Mehrausscheidung von Wasser. Initial fallen die PNa-Konzentration und das proximale Na-Load signifikant ab. Es ist davon auszugehen, dass das distale Na-Load gleichermaßen signifikant abfällt. Eine Abnahme des distalen Na-Loads führt bekanntermaßen zu einer erhöhten Reninfreisetzung. Zum anderen könnten Elektrolytverschiebungen, Änderungen von Membranpotentialen u.ä. an den MD-Zellen direkt auch ohne Änderungen des distalen Na-Loads die Reninfreisetzung beeinflusst haben. Um diese Sachverhalte weiter zu klären, sind weitere Untersuchungen notwendig.
It is evidenced based that total body sodium (TBS) is a major determinant of extracellular fluid volume and plasma volume and long term elevation of TBS in healthy subjects increases arterial blood pressure (ABP). As Seeliger et al. has shown, the correlation between TBS and ABP is less pronounced if TBS is decreased. Under these circumstances regulation of ABP seems to be more dependent on volume-independent than on volume-dependent mechanisms. The renin-angiotensin-aldosterone-system (RAAS) controls ABP not only by regulating TBS via the sodium retaining effects of Angiotensin-II (A-II) and Aldosterone (Aldo) (= volume-dependent mechanism), but also by the vasoconstrictor action of A-II (= volume-independent mechanism). At the moment there are no studies if volume-independent mechanisms of ABP regulation are strong enough to compensate a deficit in plasma volume as a result of a decreased TBS. In this context the role of the elements of the RAAS has not been examined systemically. Balance studies over a period of 4 days on awake, chronically instrumented, freely moving beagle dogs were performed to clarify this question. At the beginning of day 1 TBS was reduced by a peritoneal dialysis (TBS deficit = 3,5 mmol/kg bodyweight). On day 1 and 2 the dogs received a “low sodium diet” (LSI) containing 0,5 mmol Na/kg bodyw.), on day 3 and 4 they got a “high sodium diet” (HSI) containing 5,5 mmol/kg bodyw.. In protocol 1 the RAAS was left intact, in protocol 2 ACE-inhibition (ACE-I), in protocol 3 ACE-inhibition and a mineralocorticoid-receptor-antagonist (MR-A) was applied from day 2 on. During LSI the TBS deficit of 3,5 mmol Na/kg bodyw., could not be replenished and osmoregulation increased water diureses sharply resulting in a significant deficit of total body water content (TBW) at the end of day 1. In opposite to conditions with normal or elevated TBS and TBW, ABP did no longer correlate with the TBW and did not decrease in spite of a significant TBW deficit, as long as the RAAS was intact. This was achieved by the vasoconstrictor action of A-II because ACE-I in protocol 2 lowered ABP markedly. With HSI the TBS deficit was immediately replenished if RAAS was intact. Even during ACE-I the deficit was almost replenished on day 3. This was accomplished by an A-II independent and mainly potassium-dependent stimulation of aldosterone release. With ACE-I ABP rose in parallel with the restoration of TBS and TBW from day 3 on. With ACE-I and MR-A the TBS and TBW deficit was not replenished and ABP remained significantly low throughout the 4 examination days. With a moderate deficit in TBS and TBW, the RAAS is the major factor in TBS regulation and long-term regulation of ABP: 1\. The vasoconstrictive action of A-II fully compensates the volume deficit following a deficit of TBS. ABP does not decrease! 2\. The stimulation of Renin, A-II and (even independently from A-II ) aldosterone is essential for the restoration of the TBS and TBW deficit and thus for controlling ABP. The stimulation of renin release following the deficit of TBS is mainly achieved by two integrative mechanisms: a) the TBS-dependent and b) the pressure dependent renin release. In this context it is not clear how the organism measures its own sodium content and which efferent signalling pathways control renin release. Probably changes of plasma volume and/or atrial pressure are involved in TBS-dependent renin release. Renal sympathic nerves might be the efferent signalling pathway. Its physiological role is still under debate. The macula densa mechanism might be involved, too. After PD considerable electrolyte and volume shifts between the intra- and extracellular compartment occur. When the RAAS is left intact and even with ACE-I, the proximal sodium- load decreases only shortly after PD and does not differ to control throughout the following 4 days. Maybe changes of electrolyte concentrations and membrane potentials at the MD-cells lead to an increase of renin release, although the distal sodium load has not been changed. Further studies are necessary to clarify these circumstances.
