Das Ziel der Doktorarbeit war die Entwicklung neuer Methoden für die Synthese von unnatürlichen mono- und oligovalenten Amino-C-glycosiden. Die oligovalenten Derivate wurden über substituierte enantiomerenreine bicyclische 1,2-Oxazine, welche durch geeignete Linker verknüpft waren, unter Verwendung von verschiedenen Übergangsmetall-katalysierte Reaktionen dargestellt. Anschließende Reduktionen (z.B. durch Zink/Säure, Palladium katalysierte Hydrogenolyse oder Samariumdiiodid) überführen die verknüpften Produkte in oligovalente Amino-C-glycoside mit D-Talose Konfiguration. Die erhaltenen Produkte wurden abschließend polysulfatiert. Die oligovalenten C-Glycoside unterscheiden sich in Anzahl und Abstand der Aminopyraneinheiten zueinander und sind potente L-, P- und E-Selektininhibitoren. Die Schlüsselverbindungen, substituierte 1,2-Oxazine, wurden in einer stereoselektiven [3+3]-Cyclisierung von Aldonitronen und lithiierten (2-Trimethylsilyl)ethoxyallen oder durch die Einführung von neuen funktionellen Gruppen in den 1,3-Dioxolanylsubstituenten eines 1,2-Oxazins dargestellt. Eine Lewis-Säure induzierte Umlagerung der Heterocyclen führte zu den entsprechenden bicyclischen Derivaten. Nach Reduktion der Carbonylgruppe wurden die bicyclischen Verbindungen als Bausteine für Übergangsmetall-katalysierte Reaktionen verwendet. Ein p-bromphenylsubstituiertes bicyclisches 1,2-Oxazin konnte dargestellt werden und wurde in Suzuki-Reaktionen eingesetzt, um ein Biphenylaminopyran oder p-terphenylverknüpftes Dimer zu erhalten. Für die Spaltung der N-O-Bindung wurde Zink und Säure oder Samariumdiiodid verwendet, um starre p-terphenylverknüpfte Amino-C-glycoside zu erhalten. Außerdem wurde der Baustein benutzt um funktionalisierte mono- sowie di-, tri- und tetravalente bicylische 1,2-Oxazine durch Sonogashira-Reaktionen in exzellenten Ausbeuten zu erhalten. Weiterhin wurden zwei divalente Amino-C-glycoside, ein starres und ein flexibles, unter Verwendung von Glaser-Kreuzkupplung dargestellt. Durch Hydrogenolyse wurde die Alkineinheiten reduziert und die N-Benzylgruppen der oligovalenten Produkte entfernt. Samariumdiiodid wurde hingegen verwendet um die N-O-Bindung der erhaltenen oligovalenten Kohlenhydratmimetika selektiv zu spalten, wodurch man C-Glycoside mit D-Talose Konfiguration erhält. Einige der Verbindungen konnten mit einem Schwefeltrioxid-N,N-dimethylformamid- Komplex polysulfatiert werden und werden zukünftig auf ihre inhibitorischen Eigenschaften bezüglich L-, P- und E-Selektin untersucht. Ein vinyl- und homoallylsubstituiertes bicyclisches 1,2-Oxazin konnte synthetisiert und durch Olefinmetathese dimerisert werden. Im Fall des vinylsubstituieren bicyclischen 1,2-Oxazins konnte das „Dimer“ in exzellenten Ausbeute erhalten werden. Durch Hydrogenolyse konnte die Verbindung in einer guten Gesamtausbeute in ein divalentes C-Aminoglycosid mit D-Talose Konfiguration überführt werden.
Aim of the dissertation was the development of a new approach to the synthesis of unusual mono- and oligovalent amino-C-glycosides. The oligovalent derivates were synthesized by substituted enantiopure bicyclic 1,2-oxazines which were connected by suitable linkers employing with different transition metal- catalyzed reactions. Subsequent reductions (like zinc in presence of acid, palladium catalyzed hydrogenolyses and samarium diiodide) convert the connected products into oligovalent amino-C-glycosides with D-talose configuration. Finally, these C-glycosides were polysulfated. The oligovalent C-glycosides differ in number and distance of their aminopyran units and are potential L-, P- and E-selectin inhibitors. The key compounds, substituted 1,2-oxazines, were prepared by a stereoselective [3+3]-cyclization of aldonitrones and lithiated (2-trimethylsilyl)ethoxyallene or the introduction of new groups into the 1,3-dioxolanyl substituent of a 1,2-oxazine. The Lewis acid-induced rearrangement of these heterocycles provided the corresponding bicyclic 1,2-oxazine derivatives. After subsequent reduction of the carbonyl group, the resulting bicyclic compounds were used as building blocks for transition metal-catalyzed reactions. A parabromphenyl- substituted bicyclic 1,2-oxazine could be obtained and used in Suzuki-reactions to form biphenyl aminopyran or rigid p-terphenyl-linked dimers. For the N-O bond cleavage zinc in the presence of acid or samarium diiodide were applied to obtain rigid p-terphenyllinked amino-C-glycosides. Moreover this building block was used in Sonogashira reactions to synthesize functionalized mono as well as di-, tri- and tetravalent bicyclic 1,2-oxazines in excellent yields. Besides, by Glaser cross-coupling two divalent amino-C-glycosides could be prepared, one with a rigid and one with a flexible linker unit. Hydrogenation was used to reduce the alkyne moiety and to remove the N-benzyl groups, whereas samarium diiodide was employed to selectively cleave the N-O bond to obtain oligovalent carbohydrate mimetics with D-talose configuration. Some of these compounds could be polysulfated by a sulfur trioxide-N,N-dimethylformamide complex and are ready for studies of inhibitory properties towards L-, P- and E-selectin. A vinyl- and homoallyl-substituted bicyclic 1,2-oxazine could be synthesized and “dimerized” by olefin metatheses. In case of the vinyl-substituted bicyclic 1,2-oxazine the “dimer” could be obtained in excellent yields. Its hydrogenolysis furnished the divalent C-aminoglycoside with D-talose configuration in good overall yield.
