The typical manufacturing procedure of controlled release pellets includes preparation of drug cores using water-soluble binders, followed by coating with release-controlling polymers. The main objective of this work was to investigate the applicability of water-insoluble polymers, usually used for coating, as binders for pellets preparation as an alternative formulation tool to control the drug release. The use of water-insoluble polymers as binders instead of the water-soluble ones for pellets preparation was an effective tool to control the drug release. With poorly soluble drugs, extended and enteric release profiles were achieved without an additional polymer coating, in contrast to an immediate release from pellets prepared with water-soluble binders. The release retardation efficiency was in the order of Ethocel® > Eudragit® RS 100 > Kollidon® SR when used as organic solutions, and, Eudragit® NE 30 D > Kollicoat® SR 30 D ≈ Eudragit® RS 30 D > Aquacoat® ECD as aqueous polymer dispersions. Upon pellets tabletting, the acrylate-based polymers (Eudragit®) were more resistant than ethylcellulose-based (Ethocel®/ Aquacoat® ECD) reflected by the increase in drug release upon compression. Drug release from pellets prepared with the flexible polyvinyl acetate-based polymers (Kollidon® SR/ Kollicoat® SR 30 D) was not affected by compression. For the higher soluble drugs, much less polymer coating was required to retard the drug release when the water-insoluble polymers were used as binders compared to water-soluble ones. Because of the several advantages of matrix systems, the higher soluble drugs were additionally formulated into controlled release matrix-layered pellets by layering with high amounts of Ethocel® or Kollicoat® SR 30 D. The required amount of polymer was highly dependent on drug solubility, the higher the drug solubility, the more polymer was required to control the release. Drug release decreased by increasing the drug loading (layering thickness) because of a decreased surface area/dose ratio and increased diffusion path length. Regarding the release adjustment of drug combinations from multilayer matrix-pellets, the drugs with higher solubility were layered first onto the cores and the less soluble ones were layered on top. The release of higher soluble drug (first drug) was delayed and slower compared to the less soluble drug (second drug). By addition of a pore-former to the top drug layer, the release of both drugs increased, with a higher extent for the first drug. Similar release of both drugs could be achieved by an appropriate selection of the amount of ethylcellulose in each drug layer and the ratio of the pore-former in the second drug layer.
Der typische Herstellungsprozess von Pellets mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung besteht aus der Herstellung von wirkstoffhaltigen Pellets mithilfe von wasserlöslichen Bindemitteln und anschließendem Überziehen mit retardierenden Polymeren. Das Hauptziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob sich wasserunlösliche Polymere, die normalerweise für das Überziehen verwendet werden, als Bindemittel bei der Herstellung von Pellets eignen und inwieweit dies als alternative Formulierungsmethode zur Veränderung der Wirkstofffreisetzung genutzt werden kann. Das Verwenden von wasserunlöslichen anstelle von wasserlöslichen Polymeren als Bindemittel bei der Pelletherstellung war eine effektive Methode um die Wirkstofffreisetzung zu kontrollieren. Für schwerlösliche Wirkstoffe wurden ohne einen zusätzlichen Polymerüberzug verlängerte und magensaftresistente Freisetzungsprofile erzielt. Im Gegensatz dazu wurden die Wirkstoffe sofort freigesetzt, wenn die Pellets mit einem wasserlöslichen Bindemittel hergestellt wurden. Die Retardierungseffizienz folgte der Rangordnung Ethocel® > Eudragit® RS 100 > Kollidon® SR wenn organische Lösungen verwendet wurden und Eudragit® NE 30 D > Kollicoat® SR 30 D ≈ Eudragit® RS 30 D > Aquacoat® ECD mit wässrigen Dispersionen. Acrylatbasierte Polymere (Eudragit®) waren widerstandsfähiger beim Tablettieren der Pellets als ethylcellulosebasierte Polymere (Ethocel®/ Aquacoat® ECD) was sich in der Zunahme der Freisetzungsgeschwindigkeit nach dem Verpressen widerspiegelte. Die Wirkstofffreisetzung aus Pellets, die mit flexiblen polyvinylacetatbasierten Polymeren hergestellt wurden (Kollidon® SR/ Kollicoat® SR 30 D), wurde durch das Verpressen nicht verändert. Für Wirkstoffe mit einer höheren Löslichkeit wurde viel weniger Polymerüberzug benötigt um die Freisetzung zu retardieren wenn wasserunlösliche Polymere als Bindemittel verwendet wurden anstelle von Wasserlöslichen. Aufgrund der verschiedenen Vorteile von Matrix-Systemen, wurden die Wirkstoffe mit höherer Löslichkeit ebenfalls als matrix-beschichtete Pellets formuliert, wobei hohe Anteile von Ethocel® oder Kollicoat® SR 30 D verwendet wurden. Die notwendige Polymermenge hing stark von der Löslichkeit des Wirkstoffs ab. Je höher die Löslichkeit, desto mehr Polymer war notwendig um die Freisetzung zu kontrollieren. Die Freisetzungsgeschwindigkeit nahm mit zunehmender Wirkstoffbeladung (dickere Wirkstoffschicht) ab, aufgrund des reduzierten Oberfläche/Dosis-Verhältnisses und der längeren Diffusionswege. Für das Anpassen der Freisetzung von Wirkstoffkombinationen aus Mehrschicht- Matrixpellets wurden die Wirkstoffe mit höherer Löslichkeit zuerst auf die Kerne aufgetragen und darüber die Wirkstoffe mit geringerer Löslichkeit. Die Freisetzung des besser löslichen Arzneistoffs (erster Arzneistoff) war verzögert und langsamer als diejenige des schlechter löslichen Arzneistoffes (zweiter Arzneistoff). Die Zugabe eines Porenbildners zu der äußeren Schicht beschleunigte die Freisetzung beider Wirkstoffe, jedoch diejenige des inneren Wirkstoffs in höherem Ausmaß. Eine ähnliche Freisetzungsrate für beide Wirkstoffe konnte erzielt werden durch die Wahl einer geeigneten Menge Ethylcellulose in jeder Schicht und einem geeigneten Anteil Porenbildner in der zweiten Wirkstoffschicht.
