Hierarchical approaches to kinetic models of peptides

Abstract

In this thesis, we address different approaches for the construction of kinetic models of peptides in the framework of Markov State Models. Using human amylin polypeptide as a test case, we construct kinetic models of peptide’s fragments of increasing length and uncover an underlying hierarchy of the dynamics. The slow kinetic modes of groups of highly collaborative residues are combined together to build a model of the system. Markov state models are, however, sensitively dependent on the discretization of the configuration space. A newly introduced variational approach to conformation dynamics permits to overcome a crisp-state discretization and systematically control the quality of the model. Here, a basis set for peptides kinetics for the variational approach is developed and tested. The basis functions are constructed by combining local residue-centered kinetic modes, obtained from pre-parametrized kinetic models of terminally blocked amino acids. However, the quality of the approach depends on how well the basis functions capture the features of the underlying energy landscape. Thus, the effect of Molecular Dynamics force fields in capturing kinetic properties, is called into question. By comparing the dynamic properties of blocked amino acids and short peptides, a strong force field dependance is identified. Therefore a library of force field dependent residue-centered basis functions is developed and made available for further applications of the method.

In dieser Arbeit behandeln wir verschiedene Ansätze für den Aufbau kinetischer Modelle von Peptiden im Rahmen von Markov State Models. Für den Fall des Polypeptids Amylin, entwickeln wir kinetische Modelle für unterschiedlich lange Fragmente und finden so eine grundlegende Hierarchie innerhalb der Dynamiken. Durch Kombination der langsamen kinetischen Moden von Gruppen hoch koopera- tiver Aminosäuren wird ein Model für das ganze System erzeugt. Markov State Models weisen eine hohe Empfindlichkeit bezüglich der Diskretisierung des Konfigurationsraums auf. Ein neu eingeführter variationeller Ansatz für die Konformationsdynamik erlaubt es, die diskrete Zustandsdefinition zu umgehen und die Qualität des Modells systematisch zu steuern. Hier entwickeln und testen wir einen Basissatz zur Beschreibung von Peptidkinetiken mittels des variationellen Ansatzes. Die Basisfunktionen werden dabei durch Kombination von lokalen Aminosäure- zentrierten kinetischen Moden konstruiert, die zuvor durch vor-parametrisierte kinetische Modelle von terminal blockierten Aminosäuren bestimmt wurden. Die Qualität dieses Ansatzes hängt jedoch stark davon ab, wie gut die zugrunde liegende Energielandschaft durch die Basisfunktionen beschrieben wird. Daher gehen wir der Frage nach, in wie Fern kinetische Eigenschaften von Kraftfeldern in Molekül- dynamik Simulationen beeinflusst werden. Durch den Vergleich der dynamischen Eigenschaften von blockierten Aminosäuren und kurzen Peptiden, können wir eine starke Kraftfeldabhängigkeit aufzeigen. Deshalb wird eine Bibliothek von kraftfeldabhäängigen Aminosäure-zentrierten Basisfunktionen angelegt und für zukünftige Anwendungen der Methode zugänglich gemacht.