Computational Modeling of Cancer-Associated Cellular Systems

Abstract

Cancer is the consequence of disordered cellular systems. To date, more than hundred distinct types of cancer and subtypes of tumor have been identified in the human body. This complexity does not only provoke a number of questions such as the origin of cancer and its medical treatment, but also poses a high level of challenge to battle against them. The experience gained by diverse cancer-research studies suggests that all differences among traditional cancer and tumor types can be reduced at the molecular level. Thus, it is essential to understand the interplay and relation between oncogenes and tumor suppressors within the cancerous cellular system, which could help to identify the core function of molecular pathways for effective therapeutic intervention. This study tried to realize an important system biological concept that integrates modeling of different types of biological networks including signaling-, metabolic-, gene-regulatory-, and miRNA-regulation- network from the whole organism and generate responsive computational molecular models to describe the behavior of cells (or cancer cells). The models created during this thesis are demonstrated with application-examples to be able to incorporate the experimental and observational inquiry and receive the individual patient information to reflect/predict the dynamic behavior of the underlying cellular systems. This study also tried to elucidate that models of this kind can be utilized for early tumor detection, precise diagnose of the pathological state, the identification of anti- tumor/cancer drug and drug combination effect. Therefore, models of this kind might be able to form a “Virtual Patient” model to propose, verify and predict new therapeutic strategies towards personalized medicine. In addition, a systemsbiological software has been developed during this study. Its novel properties including its internal modeling database can be used to overcome some current limitations of systemsbiology research.

Krebs ist eine Art von Krankheit, die durch funktionale Störungen innerhalb zellulärer Systeme verursacht wird. Bei Menschen und Tieren bezeichnet Krebs maligne Tumoren, die unkontrolliertes Wachstum zeigen, was auf den Verlust der Proliferationskontrolle zurückzuführen ist. Krebs kann aus allen sich teilenden Zelltypen entstehen, sodass bis heute mehr als 100 verschiedene Krebserkrankungen bekannt sind. Gegenstand der Krebsforschung heutzutage ist auf der einen Seite die Aufklärung der Krebs-Entstehung und auf der anderen Seite die Entwicklung von neuen bzw. verbesserten medizinischen Behandlungmöglichkeiten für Krebs. Die aus diversen Studien gewonnenen Erkenntnisse erwecken den Eindruck, dass alle Unterschiede zwischen traditionellen Krebs- und Tumortypen auf die molekulare Ebene zurückgeführt werden können. Daher ist es wichtig, das Zusammenspiel zwischen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen in den molekularen Prozessen die zur einzelnen Krebszelle führen, noch genauer zu verstehen, um Krebs auf molekularer Ebene effektiver zu bekämpfen und schließlich zu besiegen. Diese Arbeit versucht, ein wichtiges systembiologisches Konzept zu verwirklichen, indem ein integratives mathematisches Computer-Modell entwickelt wurde, das unterschiedliche biologische Netzwerke (Signal-, metabolische Netzwerke, genregulatorische Netzwerke und miRNA Regulationsnetzwerke) beinhaltet. Dieses integrative Modell besteht aus verschiedene Sub-modelle, die während der Arbeit aufgebaut und validiert worden sind. Die Arbeit hat auch aufgeführt wie man Modelle dieser Art mit Anwendung/Integration von der genetischen Information der individuellen Zelllinien and experimentellen Daten verwenden kann, um das dynamische Verhalten von Krebszellen aufzuklären. Diese Arbeit versucht auch, zu erklären, dass Modelle dieser Art auch für medizinische Anwendungen, z.B. die Früherkennung von Tumoren, die Identifizierung der Wirkstoffe und Diagnose der Wirkung von Anti-Krebs-Medikamenten oder Anti-Krebs- Arzneimittelkombinationen, einsetzbar sind. Daher könnten diese Modelle in der Lage sein, als ein "Virtueller Patient" zu funktionieren, und neue therapeutische Strategien zur personalisierten Medizin vorschlagen, überprüfen und vorhersagen. Zusätzlich wurde eine systemsbiologische Software während der Arbeit entwickelt, derer vorteilhafte Eigenschaften, inklusive deren internale Datenbank, die dazu gedient werden kann, Beiträge zur systemsbiologische Forschung zu leisten.