dc.contributor.author
Rummel, Julia
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:04:50Z
dc.date.available
2017-06-02T07:58:12.859Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/522
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-4724
dc.description.abstract
Introduction: Deep brain stimulation (DBS) is an effective tool to
therapeutically modulate pathological neural activity and has recently been
promoted as potential treatment for major depressive disorders (MDD). The
concept of MDD as a dysfunction of neuronal networks rather than of distinct
brain areas has led to the clinical investigation of a number of DBS targets,
including the subgenual cingulate (Cg25), nucleus accumbens (NAcc) and medial
forebrain bundle (MFB). Despite initial promising results, approx. 40% of all
patients treated with DBS continue to suffer from treatment-resistant
depression (TRD). This indicates that there is not the one ideal stimulation
target for all patients. Rather, the individual symptom profile should be
considered for target selection. The aim of the present thesis was to
investigate symptom-specific DBS effects of different stimulation targets, at
different stimulation parameter in animal models of different expression
levels of the disease. Methods: Flinders Sensitive Line (FSL) and congenitally
learned helpless (cLH) rats as well as their respective controls received
chronic-intermittent or chronic-continuous DBS to the ventromedial prefrontal
cortex (vmPFC, rodent analog to the Cg25 area), NAcc, MFB, or subthalamic
nucleus (STN) and were subjected to a battery of behavioral tests
investigating depression- and reward-associated behavior. Additional
neurobiological investigations focused on neurochemistry and neural population
activity as measured via local field potential recording. Results: i) FSL rats
had increased serotonin (5-HT) contents in several cortical and subcortical
regions and alpha, beta as well as low gamma oscillatory activity was
decreased in the medial prefrontal cortex (mPFC) and NAcc, ii) vmPFCDBS was
more effective than NAcc-DBS, iii) STN-DBS induced depressiogenic effects, iv)
chronic-continuous DBS did not improve effects observed with chronic-
intermittent DBS, instead chronic-intermittent DBS outperformed chronic-
continuous DBS, v) DBS effects depended on the disease stage modeled, vi)
antidepressant vmPFC-DBS effects came with reduced 5-HT contents and increased
5-HT turnover rates, and vii) effective MFB-, but not vmPFC-DBS operated via
the mesolimbic brain reward system. Conclusions: In FSL rats, antidepressant
DBS effects were symptom-, parameter- and target-specific and likely mediated
via the 5-HT system and normalized gamma activity. Differently effective DBS
targets interacted with different circuits, supporting the notion that
individual symptom profiles should be considered when selecting a stimulation
target.
de
dc.description.abstract
Einleitung: Die Tiefe Hirnstimulation (THS) ist eine wirksame Methode um
pathologische neurale Aktivität therapeutisch zu verändern. Neuerdings wurde
sie auch als Behandlungsmöglichkeit für Majore Depression (MD) vorangebracht.
Da MD als eine Dysfunktion neuronaler Netzwerke statt bestimmter Hirnareale
verstanden wird, wurde die THS diverser Zielregionen klinisch untersucht, u.a.
die des subgenualen Cingulums (Cg25), Nucleus Accumbens (NAcc) sowie des
Medialen Vorderhirnbündels (MFB). Trotz vielversprechender Erstergebnisse
leiden etwa 40% der Patienten mit THS-Behandlung weiterhin unter
therapieresistenter Depression (TRD), was darauf hindeutet, dass es nicht das
eine optimale Stimulationstarget für alle TRD-Patienten gibt. Eher sollte das
individuelle Symptomprofil bei der Bestimmung des Stimulationsareals
berücksichtigt werden. Ziel dieser Dissertation war es, symptom-spezifische
THS-Effekte unterschiedlicher Areale unter unterschiedlichen Parametern in
Tiermodellen unterschiedlicher Schweregrade der Krankheit zu testen. Methoden:
Ratten der Flinders Sensitive Line (FSL) und kongenital hilflose (cLH) Ratten
sowie deren Kontrollen erhielten chronisch-intermittierende oder chronisch-
kontinuierliche THS des ventromedialen prefrontalen Cortex (vmPFC; Äquivalent
des humanen Cg25), NAcc, MFB oder Nucleus Subthalamicus (STN) und wurden einer
Reihe Verhaltenstests unterzogen um depressions- und belohnungsrelevantes
Verhalten zu untersuchen. Ergänzende neurobiologische Charakterisierung
basierte auf neurochemischen Untersuchungen sowie der Messung neuraler
Aktivität mittels Feldpotentialableitungen. Ergebnisse: i) FSL Ratten hatten
einen erhöhten Serotonin(5-HT)- Gehalt in kortikalen und subkortikalen
Regionen und reduzierte Alpha-, Beta- sowie niedrige Gammaaktivität im
medialen Präfrontalen Cortex (mPFC) und NAcc, ii) vmPFC-THS war wirksamer als
NAcc-THS, iii) STN-THS wirkte depressiogen, iv) chronisch-kontinuierliche THS
verstärkte nicht die Wirkung chronisch-intermittierender THS, stattdessen
übertraf chronisch-intermittierende THS die chronisch-kontinuierliche v) THS-
Effekte hingen von dem dargestellten Krankheitsstadium ab, vi) antidepressiv
wirksame vmPFC-THS ging einher mit reduziertem Gehalt an 5-HT und erhöhtem 5
-HT-Umsatz und vii) wirksame MFB-THS aber nicht vmPFC-THS interagierte mit dem
mesolimbischen Belohnungssystem. Schlussfolgerungen: In FSL Ratten waren
antidepressive THS-Effekte symptom-, parameterund targetspezifisch und
vermutlich über das 5-HT System und normalisierter Gammaaktivität vermittelt.
Unterschiedlich wirksame THS-targets agierten mit unterschiedlichen
Schaltkreisen, was die Idee einer auf dem Symptomprofil basierten Targetwahl
stützt.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
deep brain stimulation
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Deep Brain Stimulation as a potential treatment for Major Depressive Disorder
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2017-06-25
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000104686-6
dc.title.subtitle
an animal experimental study
dc.title.translated
Tiefe Hirnstimulation als mögliche Therapie für Majore Depression
de
dc.title.translatedsubtitle
eine tierexperimentelle Studie
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000104686
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000021474
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access