Die COPD ist eine häufige, gesundheitsökonomisch bedeutsame Erkrankung, deren Fortschreiten bisher auch mit Hilfe modernster Medikamente nur unzureichend zu beeinflussen ist. Der Verlauf ist insbesondere gekennzeichnet von bakteriell- induzierten Infektexazerbationen. Bedeutsame Erreger sind dabei: M. catarrhalis, Haemophilus influenzae und Streptococcus pneumoniae, deren zunehmende Antibiotikaresistenz die Therapie zusätzlich erschwert. Besonders M. catarrhalis ist trotz der Aktivierung einer TLR2-vermittelten Signalkaskade in der Lage, im normalerweise sterilen unteren Respirationstrakt zu kolonisieren, ohne von der Immunabwehr eliminiert zu werden. Kenntnisse über die Mechanismen, die zu dieser Kolonisierung führen, könnten wesentlich zum Verständnis der Pathogenese der COPD beitragen und neue Therapiestrategien im Kampf gegen diese Erkrankung eröffnen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die M. catarrhalis-induzierte TLR2-vermittelte Immunantwort pulmonaler Epithelzellen durch gleichzeitige Aktivierung von CEACAM1 reduziert wird. Das Moraxella-spezifische Oberflächenmembranprotein UspA1 bindet spezifisch an die extrazellulär gelegene N-Domäne von CEACAM1. Dadurch wird der Rezeptor innerhalb seiner intrazellulär gelegenen ITIM-Domäne tyrosinphosphoryliert und es kommt zu einer Rekrutierung von SHP1 an den Rezeptor. Beide Rezeptoren werden auf der Oberfläche primärer Bronchialepithelzellen exprimiert. Durch Kolokalisation von CEACAM1 und TLR2 wird SHP1 in räumliche Nähe zu seinem Substrat gebracht und kann so die p85-Untereinheit der PI3 Kinase dephosphorylieren, was zu einer Unterbrechung des PI3K-abhängigen Signalweges von TLR2 führt. In Folge dessen kann die Serin/Threoninkinase Akt nicht mehr phosphoryliert werden und eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-B mit anschließender IL8-Sekretion durch diesen Signalweg bleibt aus. Die MyD88-abhängige Signalkaskade von TLR2 bleibt davon unbeeinflusst, was dazu führt, dass es in den in vitro-Versuchen nur zu einer teilweisen Hemmung der IL8-Sekretion kommt. Welche Mechanismen die Aktivierung des PI3 Kinase- abhängigen und des MyD88-abhängigen Signalweges zur Weiterleitung des TLR2-vermittelten Signals bedingen und wovon das CEACAM-Expressionsmuster humaner Bronchialepithelzellen in vivo abhängt, muss in weiteren Studien untersucht werden. Die in dieser Arbeit beschriebenen inhibitorischen Effekte bleiben nicht nur auf M. catarrhalis beschränkt. Es konnte gezeigt werden, dass die Neisseria-spezifischen Opa Proteine, die ebenso wie UspA1 in der Lage sind an die N-Domäne von CEACAM1 zu binden, auf gleichem Weg die TLR2-vermittelte Immunantwort hemmen können. Es ist zu vermuten, dass es sich bei den beschriebenen Beobachtungen um eine generelle Strategie verschiedener durch TLR2 erkannter Pathogene handelt, mittels gleichzeitiger Ligation von CEACAM1 die humane Immunantwort zu umgehen. Welche Erreger diesen Mechanismus neben M. catarrhalis und Neisseria meningitidis noch ausnutzen und ob das System auch auf andere Organe übertragbar ist, müssen weitere Untersuchungen zeigen. Die Ergebnisse dieser Arbeit können helfen, die verminderte Immunabwehr des pulmonalen Epithels während der Kolonisation von CEACAM1 bindenden Bakterien zu verstehen. Trotzdem sind weitere Versuche notwendig, um die Feinabstimmung zwischen den unterschiedlichen Rezeptoren genauer begreifen und die gewonnen Erkenntnisse schließlich für neue Strategien im Kampf gegen die Entzündung nutzen zu können.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a major cause of chronic morbidity and mortality throughout the world. Modern drugs and therapies do not sufficiently influence progression and the outcome of the disease. Pathogenes like Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae are responsible for acute bacterial COPD exacerbations and their rising -lactam resistence causes additional problems in treatment of COPD patients. Especially M. catarrhalis, which normally induces a TLR2-dependent immunological response, is able to colonize the human respiratory tract without causing overt clinical symptoms. An increasing knowledge of the mechanisms of bacterial colonization would lead to a better understanding of pathogenesis of the chronic obstructive pulmonary disease and perhaps could reveal new strategies for therapy of this illness. In this study it is shown that CEACAM1 inhibits M. catarrhalis-induced TLR2-triggered antibacterial response of pulmonary epithelial cells. The outer membrane protein UspA1 of M. catarrhalis binds specifically to the extracellular N-domain of CEACAM1. This ligation leads to tyrosinphosphorylation of the CEACAM1-ITIM-domain and to recruitment of SHP1. Both receptors, CEACAM1 and TLR2, are expressed on the outer membrane of primary bronchial epithelial cells. Colocalization of them enables SHP1 to dephosphorylate the p85-subunit of the PI3 kinase. Subsequently, formation of the signaling complex composed of TLR2 and PI3K, induced in response to ligation of TLR2 by M. catarrhalis, is abrogated leading to inhibition of the PI3K-Akt-NF-B signaling pathway. Nevertheless, IL8 secretion is not completely inhibited because the MyD88 dependent TLR2 signaling pathway remains un-affected by the CEACAM1-UspA1 interaction. Further studies are needed to elucidate the mechanisms, which are regulating the two different TLR2 signaling pathways and CEACAM1 expression in vivo. The inhibitory effect of CEACAM1 regarding TLR2 signaling is not only restricted to M. catarrhalis. Neisserial Opa proteins are also able to bind specifically to CEACAM1. They use the same strategy to evade the TLR2-triggered human immune response. Possibly the described observations represent a general mechanism and there are other CEACAM binding pathogenes which are able to use CEACAM1 as coinhibitory receptor for TLR2. Further studies are needed to show, if there are other pathogenes except from M. catarrhalis and Neisseria meninghitidis which use the same strategy and if this strategy also functions in other organic systems such as the enteral mucosa. The results of this study may add to the understanding of the development of a relative immunological hyporesponsiveness of epithelial cells, found during mucosal colonization by CEACAM1 binding pathogenes. Nevertheless further studies are needed to complete the understanding of the interaction of the different innate immune receptors and to be able to provide the basis for new therapeutic strategies to combat inflammation.
