Immundepression nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung

Abstract

Hintergrund: Für Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (aSAB) stellen Infektionen eine häufige und oft lebensbedrohliche Komplikation dar. Begünstigend könnte hierfür die Existenz eines CNS-injury induzierten Immundefizienz-Syndroms (CIDS) sein, das beim Stroke seit Jahren beforscht wird, aber bei aSAB erst kürzlich beschrieben wurde. Ziele dieser Arbeit sind: die Existenz eines CIDS zu prüfen sowie Zusammenhänge mit klinischen Eigenschaften, Verlaufskomplikationen und dem Outcome zu untersuchen. Methoden: In einer prospektiven aSAB-Fallserie erfolgte ein 15tägiges klinisches Monitoring und Follow-up (Tag 180). Erfasst wurden der Schweregrad nach World Federation of Neurosurgical Societies (WFNS), akute fokal- neurologische Defizite (AFND), delayed cerebral ischemia (DCI) und Infektionen. An den Tagen 1, 3, 6, 9, 12, 15 und 180 nach aSAB wurden Immunmarker flowzytometrisch gemessen: Leukozytenpopulationen, Human- Leukocyte-Antigen-DR (HLA-DR), Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha, Interferon-Gamma (IFN-γ), Interleukin-2, 4-6, 8, 10 in vivo und nach Concanavalin-A- bzw. Lipopolysaccharid-Stimulation. Ergebnisse: Eingeschlossen wurden 66 Patienten (5411.5 Jahre), davon 56% mit hohen WFNS-Graden ≥ IV. In 76.3% der Fälle trat eine Lymphopenie auf. Ein CIDS mit pathologisch niedriger HLA-DR-Expression (Nadir am Tag 3) kam bei 78.8% der Patienten vor; ausgeprägt vor allem in Fällen mit neurologischer Symptomatik bzw. Infektionen. Eine im Krankenhaus erworbene Pneumonie entwickelten 34.8% der Patienten (Inzidenzgipfel: Tag 3.5). Für Patienten mit einer niedrigen monozytären HLA-DR-Expression ≤ 9740 Antikörper/Zelle am Tag 3 zeigte sich ein ungünstigeres Chancenverhältnis (OR 7.071; 95% CI 1.328-37.651; p=0.015) hinsichtlich der Entwicklung von Frühpneumonien (48-96 Stunden nach Krankenhausaufnahme) und einer verkürzten kumulativen Überlebenszeit. Im multiplen Regressionsmodell für Infektionen erwies sich auch DCI als Prädiktor. Für besonders früh aufgetretene Infektionen (≤ 72 Stunden nach aSAB-Onset) waren das Vorkommen eines AFND (OR 4.167; 95% CI 1.028-16.884; p=0.035) und auch eine niedrige IFN-γ-Sekretion ≤ 602 pg/ml (OR 7.392; 95% CI 1.392-39.273; p=0.012) prädiktiv. In der multivariaten Analyse konnte die Varianz der IFN-γ-Sekretion der Tage 3-9 besonders durch das Vorkommen eines pathologisch erhöhten intrakraniellen Druckes (ICP) erklärt werden. Schlussfolgerung: in der untersuchten Kohorte konnte die Existenz und die Relevanz einer Immundepression bei aSAB-Patienten nachgewiesen werden. Ein Immunmonitoring kann die Identifikation von Patienten mit hohem bzw. geringem Infektionsrisiko unterstützen und sollte insbesondere bei kontrollierten Studien zur Infektionsprophylaxe nach aSAB in Betracht gezogen werden. Weitere Forschung ist auch notwendig, um die Bedeutung einer DCI bzw. einer pathologischen ICP-Erhöhung für die Entwicklung einer gestörten Immunkompetenz genauer zu verstehen.

Background: Patients with subarachnoid hemorrhage (aSAH) often suffer from infections, such as bacterial pneumonia during their hospital stay, contributing to unfavorable outcomes. A complicating factor for this could be the existence of a CNS injury-associated immunodeficiency syndrome (CIDS), which is studied after acute CNS lesons since years, but has been only recently described in aSAH. The objectives of this work are: to evaluate the existence of CIDS, and to examine relations between clinical features, laboratory markers of immunity, infections, and the outcome. Methods: Consecutive patients with aSAH underwent a prospective clinical monitoring for 15 days and follow-up (day 180). Recorded were: the severity according to the grading of the World Federation of Neurosurgical Societies (WFNS), acute focal neurological deficits (AFND), delayed cerebral ischemia (DCI), and infections. Immune markers were measured by flow cytometry on days 1, 3, 6, 9, 12, 15 and 180 after aSAH: human leukocyte-antigen-DR (HLA-DR), tumor necrosis factor alpha, interferon gamma (IFN-γ), interleukin-2, 4-6, 8, 10 in vivo, and after stimulation with concanavalin-A and lipopolysaccharide. Results: 66 patients have been enrolled (5411.5 years). 56% presented with WFNS ≥ IV. Nearly all patients (93.9%) have been ventilated mechanically; 25% of them were ventilated during the whole monitoring period. CIDS with pathological low monocytic HLA-DR expression with a nadir at day 3 was present in 78.8% of patients, pronounced in symptomatic and infected patients. In 76.3% a lymphopenia was detectable. 34.8% of patients developed hospital acquired pneumonia (peak incidence: day 3.5). Patients with very low monocytic HLA-DR ≤ 9740 antibodies/cell at day 3 showed higher risk (OR 7.071; 95% CI 1.328-37.651; p=0.015) for hospital acquired early onset pneumonia (onset 48-96 hours after admission) and decreased cumulative survival in Kaplan-Meier analysis. The occurrence of DCI has been found predictive for infection in the multiple regression analysis. Infections with very early Onset (≤ 72 hours after aSAH onset) were predicted by AFND (OR 4.167; 95% CI 1.028-16.884; p=0.035) and low IFN-γ ≤ 602 pg/ml (OR 7.392; 95% CI 1.392-39.273; p=0.012). In multivariate analysis the presence of pathological high intracranial pressure (ICP) turned out as relevant for lowered IFN-γ (day 3-9). Conclusion: The existence of a relevant cellular immune depression following SAH was confirmed in the study cohort. An immune monitoring may help to evaluate patient’s risk for infections in particular for future controlled trials of prophylactic anti-infective therapy after aSAH. Further investigation is required to understand the relationship of DCI, pathological ICP and impaired cellular immunocompetence.