dc.contributor.author
Olze, Heidi
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:34:12Z
dc.date.available
2006-08-14T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5189
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9388
dc.description
Titel, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungen
1. Problemdarstellung und gegenwärtiger Stand der Forschung
1\. 1. Pathophysiologie der chronischen eosinophilen Sinusitis und der
Polyposis nasi
1\. 2. Physiologische und pathologische Reaktionsabläufe an der
Nasenschleimhaut die Rolle der Tonsille bei der Generierung der Immunantwort
1\. 3. Zytokine, Chemokine, Chemokinrezeptoren und die chronische eosinophile
Sinusitis
2. Zielstellung
3. Patienten und Methoden
3\. 1. Patienten
3\. 2. Methoden
3\. 3. Statistik
4. Ergebnisse
4\. 1. CCR3 mRNA-Expression und Zytokin- und Chemokin- mRNA-Expressionsprofil
bei eosinophiler Polyposis nasi
4\. 2. CCR3-bindende Chemokine bei eosinophiler Polyposis nasi
4\. 3. Die allergische Immunantwort und ihr Einfluss auf die Zusammensetzung
der Sekundärfollikel und die Immunglobulinsynthese in humanen Gaumentonsillen
5. Diskussion
5\. 1. CCR3 mRNA-Expression und Zytokin- und Chemokin- mRNA-Expressionsprofil
bei eosinophiler Polyposis nasi
5\. 2. CCR3- bindende Chemokine bei eosinophiler Polyposis nasi
5\. 3. Die allergische Immunantwort und ihr Einfluss auf die Zusammensetzung
der Sekundärfollikel und die Immunglobulinsynthese in humanen Gaumentonsillen
6. Zusammenfassung und Ausblick
7. Literaturverzeichnis
8. Danksagung
9. Anhang
dc.description.abstract
Einleitung: Die Untersuchung von Zytokinen und Chemokinen hat in den letzten
Jahren zu einer rasanten Entwicklung unseres Verständnisses von
Entzündungsreaktionen geführt. Für die chronische Rhinosinusitis (CRS) konnten
bestimmte Zytokine und Chemokine definiert werden, die offenbar am
Pathomechanismus der Erkrankung zentralen Anteil haben. Ziel dieser Arbeit war
die Untersuchung CRS relevanter Chemokine und Zytokine und des auf
eosinophilen Granulozyten dominierenden Chemokinrezeptors 3 (CCR3) anhand
eines genau charakterisierten und damit vergleichbaren Patientengutes unter
besonderer Berücksichtigung ätiologischer Faktoren. Methoden: Bei 30 Patienten
mit chronisch hyperplastischer Pansinusitis (vergleichbarer CT-Score/Grad der
Eosinophilie) und 10 Kontrollen wurde der mRNA Gehalt für CCR3, die CC-
Chemokine Eotaxin und RANTES und die Zytokine IL-4, IL-5, IFN-γ und IL-10
mittels Real-Time TaqMan PCR in polypösem Gewebe (Patienten) bzw. der Concha
inferior (Kontrollen) ex vivo quantitativ analysiert. Die Daten der
Patientengruppe wurden im Vergleich zur Kontrollgruppe und innerhalb der
Patientengruppen zwischen Gruppen mit verschiedenen ätiologischen Faktoren
(Allergie, ASS-Intoleranz) ausgewertet. In einer weiteren Studie wurde die
Proteinkonzentration verschiedener CCR3- bindender Chemokine (Eotaxin,
Eotaxin-2, Eotaxin-3, RANTES, MCP-3, MCP-4) in Gewebeproben von Patienten mit
CRS (n=24) und Kontrollen aus der Concha inferior (n=8) mittels ELISA
untersucht und zwischen Patientengruppen ohne/mit Allergie bzw. ASS-Intoleranz
verglichen sowie mit dem Grad des Gewebeeosinophilie korreliert. Ergebnisse:
In der Patientengruppe ließ sich eine signifikant erhöhte mRNA Expression für
CCR3 (p<0.001), Eotaxin (p=0.001), IL-10 (p=0,003), IL-4 (p=0,04) und IL-5
(p<0.001) gegenüber der Kontrollgruppe nachweisen. Die CCR3- und die Eotaxin
mRNA Expression korrelierten signifikant (p=0.01). Bei Allergikern war die
IL-4 mRNA Expression gegenüber nicht allergischen Patienten (p=0,008) und
Patienten mit ASS-Intoleranz (p=0,032) signifikant erhöht. Dagegen war die
IFN-γ mRNA Expression bei den nicht allergischen Patienten (p=0,01) und ASS-
Intoleranten (p=0,029) gegenüber den Allergikern signifikant erhöht. CCR3,
Eotaxin und IL-5 waren bei allen Patienten vergleichbar hochreguliert. Die
Untersuchung der Proteinkonzentrationen ergab für Eotaxin (p=0,001), Eotaxin-2
(p=0,007), Eotaxin-3 (p= 0,001) sowie MCP-4 (p=0,004) signifikant erhöhte
Werte der Patientengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Zudem korrelierten
diese Werte mit der Anzahl der Eosinophilen (p<0,01). Eotaxin-3 wurde erstmals
in polypösem Nasengewebe nachgewiesen. Die RANTES-Proteinkonzentration war
unter allen untersuchten Chemokinen am höchsten, jedoch ohne signifikanten
Unterschied zur Kontrollgruppe und ohne Korrelation zur Eosinophilie.
Unterschiede in der Proteinkonzentration zwischen ätiologischen Gruppen waren
mit signifikanten Unterschieden im Grad der Eosinophilie assoziiert.
Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse weisen auf eine Schlüsselrolle der CCR3
/Eotaxin-Interaktionen bei der selektiven Rekrutierung eosinohiler
Granulozyten und in der Pathogenese der chronisch hyperplastischen
Rhinosinusitis hin. Unterschiede im Zytokin- Chemokinprofil sind
möglicherweise auf differenzierte Mechanismen bei der Entstehung der CRS und
verschiedenen ätiologischen Faktoren zurückzuführen. Die Daten stützen die
Hypothese einer multifaktoriellen Genese der CRS, wobei es durch verschiedene
Faktoren zur Aktivierung von Zellen, zur Freisetzung entzündlicher Mediatoren
und zur selektiven Migration von Eosinophilen kommt. Die simultane Expression
verschiedener Chemokine oder das Erreichen einer bestimmten
Konzentrationsschwelle ist möglicherweise eine Voraussetzung für den starken
Eosinophileneinstrom. Untersuchungen verschiedener Entzündungsmediatoren
könnten in Zukunft dazu beitragen, verschiedene Nasennebenhöhlen- Erkrankungen
besser zu differenzieren und pathophysiologisch einzuordnen. Die Untersuchung
einzelner Mediatoren ist zudem wichtig für die Identifizierung selektiver
Therapieziele.
de
dc.description.abstract
Introduction: The study of cytokines and chemokines in recent years has
triggered a rapid improvement in our understanding of inflammatory reactions.
For chronic rhinosinusitis (CRS), certain cytokines and chemokines were
defined, which obviously play a central role in the pathomechanism of the
disease. The objective of this paper was to study both CRS-relevant chemokines
and cytokines and the chemokine receptor 3 (CCR3) that is dominant on
eosinophils. This was achieved by means of precisely characterized and thus
comparable case material, with special consideration being given to
etiological factors. Methods: In 30 patients with chronic hyperplastic
pansinusitis (comparable CT score/degree of eosinophilia) and 10 controls, the
mRNA-content for CCR3, CC-chemokines eotaxin and RANTES and cytokines IL-4,
IL-5, IFN-γ and IL-10 were quantitatively analysed by means of real-time
TaqMan PCR in polypous tissue (patients) or the concha inferior (controls) ex
vivo. Data obtained from the patient group were compared with those from the
control group and, within the patient group, assessed between groups featuring
different etiological factors (allergy, ASS-intolerance). In another study,
the protein concentration of various CCR3-binding chemokines (eotaxin,
eotaxin-2, eotaxin-3, RANTES, MCP-3, MCP-4) in tissue samples taken from CRS
patients (n=24) and controls from the concha inferior (n=8) were analysed by
means of ELISA; they were compared between the patient groups without/ with
allergy or ASS-intolerance and correlated with the degree of tissue
eosinophilia. Results: Significantly increased mRNA expression for CCR3
(p<0.001), eotaxin (p=0.001), IL-10 (p=0.003), IL-4 (p=0.04) and IL-5
(p<0.001) in the patient group compared to the controls was detected. CCR3-
and eotaxin mRNA expression correlated significantly (p=0.01). IL-4 mRNA
expression in allergic patients was significantly increased compared to that
in non-allergic patients (p=0.008) and patients with ASS-intolerance
(p=0.032). In contrast to that, IFN-γ mRNA expression in non-allergic patients
(p=0.01) and ASS-intolerant patients (p=0.029) was significantly higher than
in allergic patients. CCR3, eotaxin and IL-5 were comparably up-regulated in
all patients. Analysis of the protein concentrations for eotaxin (p=0.001),
eotaxin-2 (p=0.007), eotaxin 3 (p= 0.001) as well as for MCP-4 (p=0.004)
showed significantly increased values for the patient group than for the
control group. In addition, these values correlated with the number of
eosinophils (p<0.01). Eotaxin 3 was detected in polypous nasal tissue for the
first time. RANTES protein concentration was the highest of all chemokines
analysed, but we did not see a significant difference to the control group nor
a correlation with eosinophilia. Differences in the protein concentration
between etiological groups were associated with significant differences in the
degree of eosinophilia. Conclusions: The findings highlight a key role of the
CCR3/ eotaxin interaction in both the selective recruitment of eosinophils and
the pathogenesis of chronic hyperplastic rhinosinusitis. Differences in the
cytokine-chemokine profile are possibly due to different mechanisms
influencing the development of CRS and to various etiological factors. The
data corroborate the hypothesis of a multi-factorial genesis of CRS, with
various factors triggering the activation of cells, the release of
inflammatory mediators and the selective migration of eosinophils. The
simultaneous expression of different chemokines or the reaching of a
particular concentration threshold may be a prerequisite for the massive
influx of eosinophils. The analysis of various inflammation mediators could
help to better differentiate diseases of the paranasal sinuses and facilitate
their pathophysiological classification in the future. The analysis of
individual mediators is also important for the identification of selective
therapeutic goals.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
chronic rhinosinusitis
dc.subject
Real-time TaqManPCR
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Zytokine, Chemokine und Chemokinrezeptoren bei der chronischen Rhinosinusitis
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. B. Freigang
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. S. Maune
dc.date.accepted
2006-07-18
dc.date.embargoEnd
2006-09-27
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002327-9
dc.title.translated
Cytokines, Chemokines and Chemokine Receptors in Chronic Rhinosinusitis
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000002327
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2006/420/
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FUDISS_derivate_000000002327
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