Einleitung: Die Arteriosklerose und ihre Folgen ist eine der häufigsten Todesursachen. Dem HDL-C wird ein anti-atherogener Effekt zugeschrieben. Es besteht eine inverse Beziehung zwischen dem HDL-C Wert und dem kardiovaskulären Risiko (CVR) [16], allerdings besteht lt. Mendelschen Randomisierungsanalysen [128] keine Kausalität zwischen dem HDL-Cholesterol und der Atherosklerosentwicklung. Strukturelle und funktionelle Anteile des HDL scheinen stärker das CVR zu beeinflussen [68]. Die vorliegende Arbeit beobachtet an menschlichen Koronararterien die funktionelle Wirkung unterschiedlicher physiologischer HDL-Isoformen auf die flussabhängige Dilatation (FDD), welche in der Frühphase der Atherosklerose von Bedeutung ist. Methodik: Die Entwicklung von Tonus und intrazellulärem Membranpotential glatter Gefäßmuskulatur von Koronarien wurde unter steigenden Flussraten (3 – 100 mL/min) gemessen. Die Präparate befanden sich in einer Kontroll-Krebs- bzw. HDL-Lösung mit unterschiedlichen ApoE-Isoformen. Zusätzlich wurde die Konzentration der zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP bestimmt. Die Messungen erfolgten an Prä-paraten mit intaktem Endothel sowie an de-endothelialisierten Präparaten. Ergebnisse: Unter steigendem Fluß relaxierten Gefäße mit intaktem Endothel in Krebslösung um 16,6%, hingegen in gepoolter HDL-Lösung um 25,8%; de-endothelialisierte Präparate relaxierten weniger (um 12,8% für die Kontrollen bzw. 6,6% für gepooltes HDL). Hingegen kam es unter dem Einfluß von HDLapoE4/E4 unter steigendem Fluß zu einer stärkeren Kon-traktion. Für de- endothelialisierte Präparate lag diese maximal bei 22,0%, für intakte En- dothelpräparate bei 12,4%. Unter dem Einfluß von HDLapoE0/E0 kam es bei zunehmendem Fluß endothelintakter Präparate zu einer minimalen Relaxation von 0,9% und bei endotheldefizienten Präparaten sogar zu einer leichtgradigen Kontraktion von 2,6%. Die Ergebnisse spiegelten sich in der Potentialentwicklung und der Konzentration der zyklischen Nukleotide wider. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, daß natives HDL in intakten Gefäßen die FDD endothelvermittelt durch NO-Freisetzung steigert. Bei fehlendem Endothel ist die FDD geringer, sie entsteht durch eine Interaktion des HDL mit der extrazellulären Matrix. Unter dem Einfluß von homozygotem HDLapoE4/E4 und HDLapoE0/E0 wird die FDD aufgehoben mit einer Abnahme der sekundären Botenstoffe cAMP und cGMP. ApoE4 ist bereits ein genetischer Risikofaktor für kardio- und zerebrovaskuläre Erkrankungen. Die aufgezeigten heterogenen Wirkungen des HDL unter dem Einfluß von ApoE auf den Gefäßtonus liefern mögliche Erklärungsansätze für die Pathogenese der Atherosklerose.
Introduction: Arteriosclerosis and its consequences is one of the leading causes of death. HDL is reputed to be an anti-atherogenic lipoprotein. There is an inverse relationship between the HDL-C concentration and the cardiovascular risk (CVR) [16], however according to the Mendelian randomization analysis [128] there is no causality between the HDL-C and the development of atherosclerosis. Structural and functional parts of HDL seem to affect the CVR more [68]. Our investigations aimed to depict the influence of different HDL isoforms on flow-dependent-dilatation (FDD) of isolated human coronary artery segments, a mecha-nism that plays an important role in the early phase of atherosclerosis development. Methods: Isometric tension and membrane potential of smooth muscle cells of coronary arteries were recorded under increasing flow rates (3 – 100 mL/min) of Krebs solution and different HDLapoE-isoforms. Additionally the concentrations of cyclic nucleotides were measured. We used coronary artery segments with normal endothelium and removed endothelium. Results: Under increasing flow rates artery segments with intact endothelium relaxed by 16,6% in Krebs solution, while in pooled HDL-solution by 25,8%; artery segments with dis-continuous endothelium relaxed less (by 12,8% in Krebs solution and 6,6% in pooled HDL). However under the influence of HDLapoE4 / E4 we observed greater contraction with in-creasing flow rates (a maximum of 22,0% and 12,4% of artery segments without and with intact endothelium). Under the influence of HDLapoE0/E0 we observed lower relaxation of 0,9% in intact endothelial segments and even a minimal contraction of 2,6% in endothelium-deficient segments. These results are confirmed in the development of membrane potential and concentrations of cyclic nucleotides. Conclusion: Our results show that pooled HDL in intact vessels increases the FDD by NO release mainly mediated by the endothelium. FDD is less in the absence of endothelium, and is caused by an interaction of HDL with the extracellular matrix. FDD is decreased under the influence of homozygous HDLapoE4/E4 and HDLapoE0/E0 with a decrease of the second messengers cAMP and cGMP. ApoE4 is an already well known genetic risk factor for cardio-vascular and cerebrovascular disease. The heterogeneous effects of HDL in the presence of ApoE on vascular tone shown in our investigation provide possible explanations for the path-ogenesis of atherosclerosis.
