Mechanical ventilation with high tidal volumes can cause ventilator-induced lung injury. Pathophysiologic characteristics include the destruction of the aveolocapillary membrane, lung edema, increased inflammation processes and an elevated pulmonary artery pressure. The carbonic anhydrase (CA) inhibitors Acetazolamid (ACZ) and Methazolamid (MTZ) are known to suppress inflammatory responses, inhibit hypoxic pulmonary vasoconstriction and provide protective effects in models of ischemia reperfusion injury. This study aimed to examine the effects of carbonic anhydrase inhibition on hemodynamics, lung edema formation and pulmonary inflammation in a model of ventilator-induced lung injury. Sprague Dawley rats were anesthetized, tracheotomized, cannulated with arterial and central venous catheters and mechanically ventilated in a pressure-controlled mode. The laboratory animals of the LP-group were ventilated for 180 minutes with a positive endexspiratory pressure of 2 cmH2O and a low peak inspiratory pressure of 9 cmH2O. Animals in the HP-group received the same ventilation for 30 minutes before the peak inspiratory pressure was raised to 30 cmH2O to cause ventilator-induced lung injury. Furthermore CA inhibitor groups were established. In the ACZ- and MTZ-groups animals were ventilated alike the HP-group. Additionally, Acetazolamid and Methazolamid were administered intravenously in different dosages (ACZ: 2, 5, 10 mg/kg bodyweight; MTZ: 1, 3, 7, 10 mg/kg bodyweight). The full dose was administered at the beginning of ventilation. After 90 minutes of ventilation the maintenance dose (50 percent of the initial dose) was administered (e.g. ACZ10-group: initially 10 mg/kg, after 90 minutes 5 mg/kg). Compared to the LP-group, high tidal volume ventilation led to a compromised gas exchange and a drop of the mean arterial pressure in the HP-, ACZ- and MTZ-groups. With carbonic anhydrase inhibition by ACZ 5 and 10 mg/kg as well as MTZ 7 and 10 mg/kg a significant improved arterial oxygenation could be observed at the end of the ventilation period compared to the HP-group. Furthermore, the mean arterial pressure drop was smaller in the ACZ5- and ACZ10-group at the end of the ventilation period compared to the HP-group. High tidal volume ventilation resulted in an increased wet-to-dry-ratio, an elevated protein concentration in the bronchoalveolar lavage fluid and a reduced lung compliance compared to the LP-group. Neither for ACZ nor for MTZ, improvements of any of the mentioned parameters could be observed compared to the HP-group. In this rat model of ventilator-induced lung injury the intravenous administration of the CA inhibitors ACZ and MTZ at higher dosages improved gas exchange and ACZ at higher dosages preserved blood pressure in rats subjected to injurious HP-ventilation. These results suggest a therapeutic (resp. preventive) benefit of CA inhibitors in ventilator-induced lung injury.
Maschinelle Beatmung mit hohen Tidalvolumina ist ein entscheidender Aspekt bei der Entstehung des beatmungsinduzierten Lungenschadens. Pathophysiologisch zeigen sich u.a. eine Schädigung der alveolokapillären Membran, ein Lungenödem, ein erhöhtes Inflammationsniveau sowie ein pulmonalarterieller Druckanstieg. Für die Carboanhydrase (CA)-Inhibitoren Acetazolamid (ACZ) und Methazolamid (MTZ) konnten u.a. antiinflammatorische Wirkungen, eine Inhibition der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion sowie protektive Effekte im Ischämie-Reperfusions- Schaden nachgewiesen werden. In dieser Arbeit wurden in einem Kleintiermodell des beatmungsinduzierten Lungenschadens die Effekte der CA-Inhibition auf Parameter der Hämodynamik, der Lungenödemformation und des pulmonalen Inflammationsniveaus untersucht. Sprague Dawley Ratten wurden narkotisiert, tracheotomiert, arteriell und zentralvenös katheterisiert und druckkontrolliert beatmet. Die Versuchstiere der LP-Gruppe (engl.: low pressure ventilation) wurden für 180 Minuten mit einem niedrigen Spitzendruck von 9 cmH2O bei einem positiven endexspiratorischen Druck von 2 cmH2O beatmet. In der HP-Gruppe (engl.: high pressure ventilation) wurde nach 30 Minuten LP-Beatmung der Spitzendruck auf 30 cmH2O erhöht. Weiterhin wurden CA-Inhibitor-Gruppen etabliert, die identisch zu der HP-Gruppe beatmet wurden. Zusätzlich erfolgte hier die intravenöse Gabe von Acetazolamid (ACZ) und Methazolamid (MTZ), je nach Gruppe in verschiedenen Dosierungen (ACZ: 2, 5, 10 mg/kg Körpergewicht (KG); MTZ: 1, 3, 7, 10 mg/kg KG). Zu Beatmungsbeginn wurde eine 100%ige Initialdosis und nach 90 Minuten eine 50%ige Erhaltungsdosis verabreicht. In den HP-, ACZ- und MTZ-Gruppen resultierte die Beatmung mit erhöhtem Spitzendruck in einer gegenüber der LP-Gruppe eingeschränkten arteriellen Oxygenierung und einem Abfall des arteriellen Mitteldrucks. Bei CA-Inhibition mittels ACZ 5 mg/kg und 10 mg/kg sowie MTZ 7 mg/kg und 10 mg/kg konnte am Ende der Beatmungsperiode eine signifikant verbesserte arterielle Oxygenierung im Vergleich zur HP-Gruppe beobachtet werden. Bei Einsatz von ACZ 5 mg/kg und 10 mg/kg zeigte sich am Ende der Beatmungsperiode außerdem ein geringerer Abfall des arteriellen Mitteldruckes im Vergleich zur HP-Gruppe. Verglichen mit der LP-Gruppe konnte in der HP-Gruppe eine signifikant erhöhte Wet-to-Dry-Ratio, ein erhöhter Proteingehalt in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit und eine verminderte Lungencompliance nachgewiesen werden. Der Einsatz von ACZ und MTZ zeigte keine signifikanten Unterschiede genannter Parameter im Vergleich zur HP-Gruppe. In dem untersuchten Modell des beatmungsinduzierten Lungenschadens konnte bei Einsatz der CA-Inhibitoren ACZ und MTZ in den höheren Dosierungen eine Verminderung der pulmonalen Gasaustauschstörung und der arteriellen Hypotonie gezeigt werden. Diese Ergebnisse legen einen therapeutischen (bzw. prophylaktischen) Nutzen der CA-Inhibitoren im beatmungsinduzierten Lungenschaden nahe.
