Introducing pneumococcal conjugate vaccines (PCVs) into childhood immunization schedules has substantially reduced pneumococcal diseases globally. PCVs offer direct protection against colonization with vaccine-targeted serotypes (VT), reducing transmission and leading to indirect protection. This dissertation aimed to analyze the population-level impact of PCVs and the influencing factors through statistical and mathematical modeling.
Estimating the population-level impact of PCVs faces challenges in finding appropriate control groups due to confounding. A potential solution involves comparing the current disease burden with the counterfactual disease burden without PCVs. Various statistical methods, including interrupted time series (ITS), synthetic control with Bayesian variable selection (SC), and seasonal-trend decomposition using LOESS plus principal component analysis (STL + PCA), have been employed to model the counterfactual. In my dissertation's first project, I compared a novel approach using LASSO regression in a synthetic control model with established methods through simulations, finding both the LASSO approach and SC to be accurate and reliable in estimating vaccine impact. When applied to real-world data from Chile, Ecuador, Mexico, and the US, these models demonstrated variability in PCV impact on pneumonia hospitalization across age groups and countries.
The population-level impact of PCVs is influenced by factors driving vaccine direct effect (like vaccine valency and host age) and population factors (like vaccine coverage and social contact structure). In my dissertation's second project, I developed an age-structured Susceptible–Colonized transmission model, verified against colonization data from children in France, England and Wales, Alaska, and Massachusetts. With this model, I simulated the time needed to eliminate VT colonization after introducing PCVs and found a range of 3.8–6 years using contact matrices from 34 countries while holding all other parameters constant. Through regression analysis, I discovered that contact rate and assortativity in children under 5, who had the highest colonization prevalence, significantly predicted time-to-elimination. While most of the contact matrices used in our study represent high-income, low-transmission settings and our findings require further research for broader applicability, the results nevertheless show that social contact structure can drive variability in the population-level vaccine impact.
The first project added to the toolkit of vaccine impact evaluation and uncovered the variability in PCV impact across populations while the second explored social contact structure as a potential driver of this variability. Together, these projects highlight the variability in the population-level impact of PCVs and the need to consider population factors, such as social contact structure, when assessing vaccine impact.
Die Einführung von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen (PCVs) in die Impfpläne von Kindern hat die Zahl der Pneumokokken-Erkrankungen weltweit reduziert. PCVs schützen direkt vor einer Kolonisierung mit impfstoffgedeckten Serotypen (VT), verringern die Übertragung und führen zu einem indirekten Schutz. Das Ziel meiner Dissertation ist, die Auswirkungen von PCVs auf Populationsebene zu analysieren und die Faktoren zu verstehen, die sie beeinflussen.
Zur Schätzung der Auswirkungen von PCVs auf Populationsebene ist die Auswahl einer geeigneten Kontrollgruppe eine Herausforderung. Ein Ansatz ist der Vergleich der aktuellen mit der kontrafaktischen Krankheitslast, modelliert durch statistische Methoden wie Interrupted Time Series (ITS), Synthetic Control with Bayesian variable selection (SC), und Seasonal-Trend Decomposition using LOESS plus Principal Component Analysis (STL + PCA). Im ersten Projekt verglich ich mittels Simulationen LASSO-Regression mit etablierten Methoden und fand, dass LASSO und SC bei der Schätzung der Auswirkungen von Impfstoffen genau und zuverlässig sind. Angewendet auf Daten aus Chile, Ecuador, Mexiko und den USA zeigten diese Modelle, dass die Auswirkungen von PCVs auf Pneumonie-bedingte Krankenhausaufenthalte zwischen Altersgruppen und Ländern variierten.
Die Auswirkungen von PCVs auf Populationsebene hängen von den Treibern für direkte Auswirkungen (wie Impfstoffvalenz und Wirtsalter) und den Populationsfaktoren (wie Impfstoffabdeckung und soziale Kontaktstruktur) ab. Im zweiten Projekt entwickelte ich ein altersstrukturiertes mathematisches Modell, das ich anhand von Kolonisierungsdaten von Kindern in Frankreich, England und Wales, Alaska und Massachusetts validierte. Simulationen mit diesem Modell zeigten, dass die Verwendung von Kontaktmatrizen aus 34 Ländern bei gleichbleibenden anderen Parametern zu einer Zeitspanne von 3,8–6 Jahren für die Eliminierung von VT nach PCV führte. Durch Regressionsanalysen fanden wir heraus, dass die Kontaktrate und die Assortativität bei Kindern unter 5 Jahren, die die höchste Kolonisationsprävalenz aufwiesen, die Zeit bis zur Eliminierung signifikant vorhersagten. Obwohl die meisten Kontaktmatrizen aus Ländern mit hohem Einkommen und geringer Pneumokokkenübertragung stammen und für eine breitere Anwendbarkeit unserer Erkenntnisse noch weiterer Forschung bedürfen, zeigten die Ergebnisse dennoch, dass die soziale Kontaktstruktur zu unterschiedlichen Auswirkungen von Impfstoffen auf Populationsebene führen kann.
Das erste Projekt ergänzte das Toolkit zur Bewertung der Impfstoffwirkung und deckte die Variabilität der PCV-Wirkung in verschiedenen Populationen auf; das zweite Projekt untersuchte die soziale Kontaktstruktur als potenziellen Treiber dieser Variabilität. Sie unterstreichen die Variabilität der PCV-Wirkung auf Populationsebene und die Notwendigkeit, bei der Impfstoffbewertung Populationsfaktoren wie die soziale Kontaktstruktur zu berücksichtigen.
