Global outbreaks of emerging viruses, like the SARS-CoV-2 pandemic and global MPXV spread since 2022, have caused major morbidity, mortality, and economic disruption. Vaccinating at-risk populations is crucial for outbreak control. However, early data on safety, immunogenicity, and effectiveness of heterologous COVID-19 vaccination and the smallpox vaccine MVA-BN against mpox were scarce. In May 2021, heterologous COVID-19 vaccination with a vector-based dose followed by an mRNA dose was recommended, despite a lack of clinical data. We prospectively enrolled 380 healthcare workers who received homologous BNT162b2 (=mRNA, BNT-BNT), homologous ChAdOx1 nCov-19 (=vector-based, ChAd-ChAd), or heterologous ChAd-BNT vaccination. Systemic reactogenicity of ChAd-BNT was similar to BNT-BNT and ChAd-ChAd. Anti-RBD, anti-S1, and anti-full-spike IgG levels were comparable, but ID50 neutralization titres were significantly higher after ChAd-BNT: 2.6-fold and 4.5-fold higher against SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 (alpha), and 5.8-fold and 8.7-fold higher against immune-escape variant B.1.351 (beta), compared to BNT-BNT and ChAd-ChAd, respectively. T cell responses were significantly higher with median 2.4-fold and 4.5-fold increases compared to BNT-BNT and ChAd-ChAd, respectively. Heterologous ChAd-BNT boosting with a 10–12-week interval was well-tolerated and showed enhanced immunogenicity compared to homologous 3-week BNT-BNT and 10–12-week ChAd-ChAd regimens. Heterologous vaccination can offer advantages over homologous regimens and may mitigate vaccine supply shortages and thus represent a promising strategy for future outbreaks. MVA-BN vaccination was recommended early during the global mpox outbreak in 2022, despite limited clinical data on safety and effectiveness of MVA-BN against mpox. We investigated safety and effectiveness of MVA-BN in men who have sex with men with changing sexual partners, including people living with HIV (PLWH) and those with prior childhood smallpox vaccination (SV). We prospectively enrolled 6,459 participants, and showed that MVA-BN was safe, including in PLWH and SV. PLWH had reduced reactogenicity. Rapidly declining case numbers in 2022 made vaccine effectiveness assessment impossible in the prospective cohort. We thus enrolled 9,175 additional participants in a retrospective cohort, in an emulated target trial. One dose of MVA-BN conferred significant protection ≥14 days post-vaccination, but effectiveness was reduced in PLWH, highlighting the need to complete the recommended two-dose series. MVA-BN also reduced mpox symptom severity in vaccinated compared to unvaccinated individuals. A multi-faceted vaccine research approach, particularly during public health emergencies, complementing randomized trials with immunogenicity studies and combining prospective safety with retrospective effectiveness analyses using target trial emulation, can provide critical data to inform vaccination strategies in dynamic outbreak scenarios.
Globale Ausbrüche neuartiger Viren, wie die SARS-CoV-2-Pandemie und die weltweite MPXV-Ausbreitung seit 2022, führten zu erheblicher Morbidität, Mortalität und wirtschaftlicher Belastung. Die Impfung vulnerabler Gruppen ist zentral zur Kontrolle solcher Ausbrüche. Zunächst lagen jedoch kaum Daten zur Sicherheit, Immunogenität und Effektivität heterologer COVID-19-Impfungen und des Pockenimpfstoffs MVA-BN gegen Mpox vor. Im Mai 2021 wurde die heterologe COVID-19-Impfung mit einer vektorbasierten Dosis, gefolgt von einer mRNA-Dosis, empfohlen, trotz fehlender klinischer Daten. Wir rekrutierten prospektiv 380 Beschäftigte im Gesundheitswesen mit homologer BNT162b2 (=mRNA, BNT-BNT), homologer ChAdOx1 nCov-19 (=vektorbasiert, ChAd-ChAd) oder heterologer ChAd-BNT Impfung. Die systemische Reaktogenität von ChAd-BNT war vergleichbar mit BNT-BNT und ChAd-ChAd. Die Anti-RBD-, Anti-S1- und Anti-full-spike-IgG-Titer waren vergleichbar, aber die ID50-Neutralisationstiter nach ChAd-BNT signifikant höher: 2,6-fach bzw. 4,5-fach höher gegen die B.1.1.7 (Alpha)-Variante und 5,8-fach bzw. 8,7-fach höher gegen die immunflüchtige B.1.351 (Beta)-Variante im Vergleich zu BNT-BNT und ChAd-ChAd. Auch T-Zell-Antworten waren signifikant höher, im Median 2,4-fach höher als bei BNT-BNT und 4,5-fach höher als bei ChAd-ChAd. Die heterologe ChAd-BNT-Impfung mit 10–12 Wochen Abstand war gut verträglich und zeigte gesteigerte Immunogenität im Vergleich zu BNT-BNT (3 Wochen Abstand) und ChAd-ChAd (10–12 Wochen Abstand). Die heterologe Impfung bietet Vorteile gegenüber homologen Schemata und kann Impfstoffengpässen entgegenwirken – eine vielversprechende Strategie für zukünftige Ausbrüche. Die MVA-BN-Impfung wurde früh während des globalen Mpox Ausbruchs 2022 empfohlen trotz begrenzter klinischer Daten über Sicherheit und Effektivität gegen Mpox. Wir untersuchten Sicherheit und Effektivität von MVA-BN bei Männern, die Sex mit Männern mit wechselnden Sexualpartnern haben, inklusive bei Menschen, die mit HIV leben (PLWH) und Personen mit Pockenimpfung in der Kindheit (SV). Unter 6.459 prospektiv Eingeschlossenen zeigte sich MVA-BN als sicher, auch bei PLWH und SV. Die Reaktogenität war bei PLWH geringer. Aufgrund rückläufiger Fallzahlen 2022 konnte die Effektivität in der prospektiven Kohorte nicht geschätzt werden. Daher schlossen wir retrospektiv 9.175 weitere Personen in einem emulierten Target Trial ein. Eine MVA-BN-Dosis schützte signifikant ≥14 Tage nach Impfung, bei PLWH war die Effektivität jedoch reduziert, was die Bedeutung der vollständigen Zweifachimpfung betont. MVA-BN reduzierte zudem die Mpox-Symptomschwere bei Geimpften gegenüber Ungeimpften. Ein mehrschichtiger Forschungsansatz, der randomisierte Studien mit Immunogenitätsstudien ergänzt und prospektive Sicherheits- mit retrospektiven Effektivitätsanalysen über emulierte Target Trials kombiniert, kann entscheidende Erkenntnisse für Impfstrategien in dynamischen Ausbruchszenarien und öffentlichen Gesundheitsnotlagen liefern.
