Background: Campylobacter jejuni ranks among the leading causes of bacterial foodborne illnesses, with symptoms ranging from mild diarrhea to severe acute enterocolitis. Human C. jejuni infections trigger excessive innate immune responses, causing significant intestinal and extra-intestinal tissue damage. As multidrug-resistant Campylobacter spp. increase globally; research has shifted toward developing alternative, non-antibiotic treatment strategies. Objectives: The preclinical studies focus on organic acids as a novel approach to combat human campylobacteriosis. We investigated the antibacterial and immunomodulatory effects of benzoic acid, butyric acid, caprylic acid, and sorbic acid, both individually and in combination, in secondary abiotic (SAB) interleukin 10 (IL-10) deficient mice with acute C. jejuni enterocolitis. The organic acids were selected based on their established in vitro antimicrobial efficacy, compatibility, and structural diversity, enhancing the potential for synergistic effects. Methods and results: By day 6 post-infection, SAB IL-10 deficient mice infected with C. jejuni and treated with benzoic acid showed improved clinical outcomes despite no reduction in pathogen load. Benzoic acid treatment decreased apoptotic cell counts, T lymphocyte infiltration in the colon, and intestinal pro-inflammatory mediator levels, while extra-intestinal and systemic mediators returned to baseline. Similarly, butyric acid did not affect C. jejuni pathogen loads but improved enterocolitis symptoms by reducing diarrhea severity. It significantly decreased apoptotic cells and neutrophil infiltration in the colon while reducing pro-inflammatory mediator concentrations in the mesenteric lymph nodes (MLN) and ileum. Animals treated with the combination of all organic acids showed significantly reduced bacterial loads in the duodenum and substantially alleviated symptoms of acute enterocolitis. Both macroscopic and microscopic signs of colon inflammation were markedly reduced. The combination treatment decreased pro- inflammatory mediators in the colon, MLN, and serum. Conclusions: Our preclinical studies demonstrate that the individual treatment with benzoic acid or butyric acid, as well as the combination of all organic acids, effectively improved clinical symptoms, mitigated inflammation, and reduced pro-inflammatory mediators during C. jejuni induced enterocolitis in SAB IL-10 deficient mice. The results support the hypothesis that the combination of organic acids demonstrates significant synergistic effects, exceeding the efficacy of individual organic acid treatment regimens. Our findings provide the first evidence for an alternative, antibiotic-independent therapy concept for human campylobacteriosis.
Hintergrund: Campylobacter jejuni zählt zu den häufigsten Erregern bakterieller Lebensmittelinfektionen. Symptome variieren von milder Diarrhö bis zum akuten Enterokolitis-Syndrom. In Menschen führt C. jejuni zu einer Hyperaktivierung des angeborenen Immunsystem mit schweren intestinalen und extraintestinalen Gewebeschäden. Angesichts zunehmender multiresistenter Campylobacter spp., rückt der Forschungsfokus in Richtung alternative Antibiotika unabhängigen Therapiestrategien. Zielsetzung: Wir untersuchten organische Säuren als neuartige Therapiestrategie der humanen Campylobacteriose. Die antibakteriellen und immunmodulatorischen Eigenschaften von Benzoesäure, Buttersäure, Caprylsäure und Sorbinsäure wurden sowohl einzeln als auch in Kombination in sekundär abiotischen (SAB) Interleukin-10 (IL- 10) defizienten Mäusen mit akuter C. jejuni Enterokolitis untersucht. Die organischen Säuren wurden aufgrund ihrer in vitro nachgewiesenen antimikrobiellen Wirksamkeit, Kompatibilität und strukturellen Diversität ausgewählt, um die Wahrscheinlichkeit für synergistische Effekte zu fördern. Methoden und Ergebnisse: Sechs Tage nach C. jejuni Infektion zeigten SAB IL-10 defiziente Mäuse unter Einzelbehandlung mit Benzoesäure eine klinische Verbesserung der C. jejuni Enterokolitis trotz unveränderter Pathogenlast. Benzoesäure reduzierte die Anzahl apoptotischer Zellen, die T-Lymphozyten-Infiltration im Kolon und die Konzentrationen intestinaler pro-inflammatorischer Mediatoren, während extraintestinale und systemische Mediatoren Baseline-Werte wie bei gesunden Tieren erreichten. Buttersäure verbesserte ebenfalls das klinische Bild der C. jejuni Enterokolitis, insbesondere durch Reduktion blutiger Durchfälle, ohne die Erregerlast zu beeinflussen. Sie reduzierte signifikant apoptotische Zellen und Neutrophilen-Infiltration im Kolon und senkte die Konzentrationen pro-inflammatorischer Mediatoren in den mesenterialen Lymphknoten (MLN) und im Ileum. Die Kombinationstherapie aller organischen Säuren führte zu signifikant reduzierter Bakterienlast im Duodenum und deutlicher Linderung der Enterokolitis-Symptome. Makroskopische und mikroskopische Entzündungszeichen im Kolon waren stark vermindert, und pro-inflammatorische Mediatoren in Kolon, MLN und Serum wurden effektiv gesenkt. Schlussfolgerungen: Unsere präklinischen Studien zeigen, dass in C. jejuni infizierten SAB IL-10 defizienten Mäusen sowohl die Einzelbehandlungen mit Benzoesäure und Buttersäure als auch die Kombination aus allen organischen Säuren effektiv die Symptome der Campylobacteriose verbessern. Intestinale und extra-intestinale Entzündungszeichen der C. jejuni Enterokolitis wurden gemildert, als auch die Sekretion pro-inflammatorischer Mediatoren reduziert. Die Kombinationstherapie zeigte synergistische Effekte mit überlegener Wirksamkeit. Diese Erkenntnisse liefern erste Hinweise für ein alternatives, antibiotikafreies Therapiekonzept für die humane Campylobacteriose.
