Einleitung Die PANAMA Studie untersuchte die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Panitumumab (Pmab) in Kombination mit Fluoruracil und Folsäure (FU/FA) gegenüber FU/FA allein bei Patient*innen mit RAS Wildtyp (WT) metastasierten kolorektalen Karzinomen (mKRK). In dieser prä-spezifizierten, explorativen Biomarkeranalyse des Full Analysis Set (FAS) der PANAMA Studie untersuchten wir den prädiktiven und prognostischen Wert einer molekularen Hyperselektion für die Effektivität der Erhaltungstherapie. Diese Hyperselektion beschreibt eine Selektion von Tumoren anhand von molekularen Alterationen, die mit einer Resistenz gegenüber der Inhibition des epidermalen Wachstumsfaktorezeptor (EGFR) assoziiert sind.
Methodik Mutationen (MUT) in den Genen BRAF, KRAS, NRAS, PIK3CA, HER2, AKT1, PTEN wurden durch Panel Sequenzierung mit dem Cancer Hotspot Panel v2 von Illumina auf dem MiSeq System detektiert. Mittels Immunhistochemie wurde die HER2/neu Expression beurteilt. Das mediane progressions-freie Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und das objektive Therapieansprechen (ORR) ab der Randomisierung gemessen wurde mit dem Hyperselektionsstatus korreliert. Uni- bzw. multivariate Cox-Regressionsanalysen wurden durchgeführt, um die Hazard Ratio (HR) mit 95 % Konfidenzintervall (KI) zu bestimmen. Die statistischen Analysen wurden mittels R Studio Version 4.1.2 durchgeführt.
Ergebnisse 202 von 248 (81.5 %) Patient*innen des FAS standen für diese Analyse zur Verfügung. In 40 (19.8 %) Tumoren wurde mindestens eine Mutation detektiert. Im Vergleich zu Tumoren mit mindestens einer Mutation war der Hyperselektion WT Status mit einem numerisch verlängerten medianen PFS (7.5 vs. 5.4 Monate (HR 0.75 (95% KI 0.52 – 1.07), P = 0.112) und einem signifikant verlängertem medianen OS (28.7 vs. 22.2 Monate (HR 0.53 (95% KI 0.36 – 0.77), P = 0.001) assoziiert. Das ORR war numerisch höher in Hyperselektion WT Tumoren (35.8 % vs. 25.0 %, P = 0.26). Die zusätzliche Gabe von Pmab zur Erhaltungstherapie verlängerte das mediane PFS in der Hyperselektion WT Gruppe signifikant (9.2 vs. 6.0 Monate (HR 0.66 (95% KI 0.47 – 0.93), P = 0.017) und das OS numerisch (36.9 vs. 24.9 Monate (HR 0.91 (95% KI 0.61 – 1.36), P = 0.497). Die Hyperselektion MUT Gruppe zeigte keinen Nutzen durch die zusätzliche Gabe von Pmab in der Erhaltungstherapie. Die Interaktion zwischen Therapiearmen und Hyperselektionsstatus war signifikant für das PFS (P = 0.060) und OS (P = 0.009).
Diskussion Es konnte ein prognostischer und prädiktiver Wert der Hyperselektion für die Erhaltungstherapie mit EGFR-Inhibitoren bei mKRK gezeigt werden. Eine gezieltere Auswahl von Patienten anhand der Hyperselektion könnte zu einer verbesserten Therapiewirksamkeit und längerem Überleben führen. Zukünftig sind weitere Studien zur molekularen Selektion für anti-EGFR-basierte Therapien jenseits RAS/BRAF Mutationen bei mKRK erforderlich.
Introduction The PANAMA study investigated the efficacy of maintenance therapy with panitumumab (Pmab) combined with fluorouracil and folinic acid (FU/FA) versus FU/FA alone in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC). In this predefined, exploratory biomarker analysis of the Full Analysis Set (FAS) from the PANAMA study, we examined the prognostic and predictive value of molecular hyperselection (i. e. selection of known alterations associated with resistance towards inhibition of the epidermal growth factor receptor) regarding maintenance treatment efficacy. Methods Mutations (MUT) in BRAF, KRAS, NRAS, PIK3CA, HER2, AKT1, ALK1 and PTEN genes were detected using panel sequencing with Cancer Hotspot Panel v2 (Illumina) on the MiSeq system. HER2/neu expression was assessed by immunohistochemistry. Median progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and objective response rate (ORR) of maintenance therapy were correlated with hyperselection status. Uni- and multivariate Cox regression analyses were performed to determine hazard ratios (HR) with 95 % confidence intervals (CI). Statistical analyses were conducted using R Studio Version 4.1.2. Results 202 of 248 (81.5 %) patients of the Full Analysis Set were eligible for this analysis. In 40 (19.8 %) tumors, at least one mutation was detected. Hyperselection WT status (i.e. tumors without any mutation of the molecular hyperselection panel) was associated with numerically longer PFS (7.5 vs. 5.4 months; HR 0.75 (95 % CI 0.52 – 1.07), P = 0.114) and significantly longer OS (28.7 vs. 22.2 months, HR 0.53 (95 % CI 0.36 – 0.77), P = 0.001), compared to the presence of any mutation of the hyperselection panel. ORR was numerically in favor of Hyperselection WT status (35.8% vs. 25.0%, P = 0.26). The addition of Pmab to FU/FA as maintenance therapy significantly prolonged median PFS (9.2 vs. 6.0 months, HR 0,66 (95 % CI 0.47 – 0,93), P = 0.017) and numerically median OS (36.9 vs. 24.9 months, HR 0.91 (95 % CI 0.61 – 1.36), P = 0.497) in Hyperselection WT tumors, but not in Hyperselection MUT tumors. A positive interaction between treatment arms and Hyperselection status was observed for PFS (P = 0.060) and OS (P = 0.009). Conclusion The study demonstrated the prognostic and predictive value of molecular hyperselection for maintenance therapy with EGFR inhibitors in metastatic colorectal cancer. A better selection of patients might therefore translate into better treatment efficacy and longer survival. However, as this was a retrospective analysis, further research into molecular selection for anti-EGFR-treatment beyond RAS/BRAF mutations in mCRC is warranted.
