This thesis focuses on the immune response during different stages of COVID-19 (Coronavirus disease 2019). A combination of several highly sophisticated scientific methods allowed a complex analysis of the pathological tissue alterations and the involved cellular players of the immune system and stroma. While the pure phenotype of immune cells has been intensely studied before, this work goes further and investigates the tissue as a combination of functional units, hereafter referred to as “niches”, thus revealing processes within the local micromilieu that impact the course of the disease. By the onset of infection, the virus is entering the olfactory mucosa of infected individuals and capable to enter olfactory neuronal cells. Although infected individuals showed clinical signs of possible neuronal affection, the direct neuroinflammatory effect remained scarce. Conversely, in the early phase of infection a severe tissue damage can be observed within the lungs, including a breakdown in the endothelial barrier. Scavenger receptor CD163+ macrophages are found within the lung tissue producing the pro-fibrotic chemokine CCL18 and locally linked to areas of abundant collagen fibres. Along that line, radiological, clinical, and histopathological data underline the induction of lung fibrosis within SARS-CoV2 infected individuals. By spatial analysis of lung tissue of severely infected individuals, fibrovascular niches emerge as essential micromilieu of COVID-19-related tissue pathology. This involved the local upregulation of CCL21 together with CCL18 and the induction of endothelial to mesenchymal transition (EndMT) in the perivascular space. CCL21 is known as an attractor of cognate receptor CCR7+ T cells, which gather in these areas and show an exhausted phenotype, eventually culminating in the formation of induced bronchus-associated lymphoid tissue (iBALT). This indicates a non-resolving inflammatory tissue process even in the absence of active viral infection.
Diese Arbeit betrachtet die Immunantwort während verschiedener Stadien einer COVID- 19 Erkrankung. Eine Kombination mehrerer moderner wissenschaftlicher Analysemethoden erlaubt eine komplexe Analyse der pathologischen Gewebevorgänge und beteiligten Zelltypen des Immunsystems sowie von Stroma. Während der reine Phänotyp der Immunzellen in vielen vorherigen Studien adressiert wurde, wendet sich diese Arbeit weiter und untersucht das Gewebe als Kombination aus funktionellen Einheiten, sogenannte „Nischen“, wodurch den Krankheitsverlauf beeinflussende Prozesse im lokalen Mikromilieu aufgedeckt werden. Zu Beginn der Infektion dringt das Virus in die Riechschleimhaut ein und kann auch neuronale Zellen des Riechsystems befallen. Obwohl die infizierten Individuen Zeichen möglicher neuronaler Beteiligung zeigen, bleibt der direkte neuroinflammatorische Effekt gering. Dagegen kann in der frühen Phase der Infektion in der Lunge ein gravierender Gewebeschaden, inklusive eines Bruchs der endothelialen Barriere, beobachtet werden. Scavenger Rezeptor CD163+ Makropagen akkumulieren im Gewebe und produzieren das profibrotische Chemokin CCL18, wobei sie insbesondere in kollagenfaserreichen Arealen lokalisiert sind. Im Einklang mit diesen Ergebnissen untermauern auch radiologische, klinische und histopathologische Daten die Induktion von Lungenfibrose in SARSCoV2 infizierten Individuen. In der räumlichen Analyse des Lungengewebes schwer erkrankter Individuen treten insbesondere die fibro-vaskuläre Nische als essentielles Mikromilieu für die Entstehung von COVID-19 assoziierter Gewebepathologie hervor. Dies involviert die dortige lokale Hochregulation von CCL 21 gemeinsam mit CCL18 sowie die Induktion von Endothelialer nach Mesenchymaler Transition (EndMT) im perivaskulären Raum. CCL21 ist auch bekannt als Chemoattraktor von T Zellen, die den zugehörigen Rezeptor CCR7 tragen. Diese T Zellen akkumulieren in diesen Bereichen und tragen einen „exhausted“ Phänotyp, wobei dies letztlich in der Formation von induzierbarem Bronchus-assoziiertem lymphoidem Gewebe (iBALT) kulminiert. Dies gibt Hinweise auf einen sich nicht auflösenden inflammatorischen Gewebeprozess ohne Anzeichen einer noch stattfindenden aktiven Virusinfektion.
