Magnetic resonance elastography (MRE) is a well-established imaging modality that is used to detect the biomechanical properties of soft tissue. While MRE is extensively used in both patient and preclinical studies, its potential is constrained by resolution limitations. These limitations are especially relevant when trying to understand and track the micro- structural causes of stiffness using histology, as the stiffness-constituting elements are much smaller than the resolution of current MRE sequences. We here hypothesize that high-resolution MRE with in-plane voxel sizes on the order of cellular dimensions is pos- sible and can provide meaningful comparisons with histological analyses. We then con- ducted three MRE studies at a 7-Tesla MRI scanner, demonstrating significant advances in spatial resolution. In a first study, a novel protocol for murine brain tumor characterization was established and applied to two tumor models, the B16 melanoma brain metastases model and the GL261 glioblastoma model, at 200 × 200 µm in-plane resolution. Tumors of both models exhibited similarly reduced stiffness compared to healthy tissue. However, through histo- logical analysis, softening in the glioblastoma model was attributed to vascularization and glycosaminoglycan content, while hemorrhaging explained softening in the melanoma model. By combining modalities, both the disease-induced biomechanical shift as well as its multiple causes were identified for each tumor model, showing the efficacy of the pro- tocol and motivating a large follow-up study. In a second study, high-resolution stiffness maps of wild-type and neuroblastoma beard- ing adult zebrafish were acquired for the first time. Using a significantly increased 60 × 60 µm in-plane resolution revealed regional stiffness variations in the brain as well as the biomechanical characteristics of the neuroblastoma tumors, whose location could also be matched to histology. In a third study, mouse aortas with induced abdominal aortic aneurysms were imaged ex vivo at a further increased resolution of 40 × 40 µm for the first time. This high resolution allowed spatial correlation of MRE-measured mechanical characteristics with histologi- cally determined protein concentrations, fulfilling the aim of the thesis. By effectively im- aging the remodeling of the extracellular matrix, this study also showed that MRE could serve as an urgently needed staging method for thrombus rupture risk. Taken together, these studies bridge the gap between elastography and the microscopic determinants of tissue mechanics, thereby significantly enhancing the explanatory power of the method. As an outlook, this work also presents a novel optical elastography method that was developed during this thesis. Based on the same concepts and processing pipe- lines used in MRE, it produced stiffness maps of zebrafish larvae and Bacillus subtilis biofilms at a resolution of 2 × 2 µm, further paving the way for histology-matched elas- tography.
Die Magnetresonanz-Elastographie (MRE) ist ein etabliertes Bildgebungsverfahren, das zum Messen der biomechanischen Eigenschaften von Weichgewebe verwendet wird. Obwohl die MRE sowohl bei Patient*Innen als auch in präklinischen Studien erfolgreich eingesetzt wird, ist ihr Potenzial durch Auflösungsbeschränkungen reduziert. Diese Ein- schränkung ist besonders bei der Untersuchung der mikrostrukturellen Ursachen von biomechanischen Eigenschaften mithilfe von Histologie relevant, da die steifheitsbilden- den Elemente viel kleiner als die Auflösung aktueller MRE-Sequenzen sind. Die Hypo- these dieser Arbeit ist, dass hochauflösende MRE mit einer Auflösung in der Größen- ordnung von Zellen möglich ist und aussagekräftige Vergleiche mit histologischen Ana- lysen ermöglichen kann. Um diese Hypothese zu testen, führten wir drei MRE-Studien an einem 7-Tesla MRT-Scanner durch. In der ersten Studie wurde ein Protokoll zur Charakterisierung von Hirntumoren bei Mäusen entwickelt und auf zwei Tumormodellen bei einer Auflösung von 200 x 200 µm angewendet: dem B16-Melanom-Hirnmetastasen-Modell und dem GL261-Glioblastom- Modell. Die Tumoren beider Modelle wiesen im Vergleich zu gesundem Gewebe eine ähnlich reduzierte Steifigkeit auf. Durch histologische Analyse wurde die Erweichung im Glioblastommodell jedoch auf Vaskularisierung und Glykosaminoglykan-Gehalt zurück- geführt, während die Erweichung im Melanommodell durch Blutungen erklärt wurde. Durch die Kombination beider Modalitäten konnten so sowohl die krankheitsbedingte biomechanische Änderung selbst als auch ihre Ursache in beiden Tumormodellen iden- tifiziert werden. In einer zweiten Studie wurden erstmals hochauflösende Steifigkeitskarten von sowohl Wild-Typ als auch Neuroblastombefallenen ausgewachsenen Zebrafischen erstellt. Mit- hilfe einer deutlich erhöhten Auflösung von 60 × 60 µm in der Ebene konnten Steifig- keitsvariationen im Gehirn sowie die biomechanischen Eigenschaften der Neu- roblastome bestimmt werden. In einer dritten Studie wurden erstmals Mausaorten mit induzierten Bauchaortenaneu- rysmen ex vivo mit einer weiter erhöhten Auflösung von 40 × 40 µm in der Ebene abge- bildet. Diese hohe Auflösung ermöglichte eine räumliche Korrelation der per MRE ge- messenen mechanischen Eigenschaften mit histologisch bestimmten Proteinkonzentra- tionen, wodurch das Ziel dieser Arbeit erfüllt wurde. Durch die effektive Abbildung der Umgestaltung der extrazellulären Matrix zeigte diese Studie auch, dass MRE als drin- gend benötigte Staging-Methode für das Thrombusrupturrisiko dienen könnte. Zusammengenommen schließen diese Studien die Auflösungslücke zwischen der Elastographie und den mikroskopischen Bausteinen der Gewebemechanik, was die Aussagekraft der MRE erheblich verbessert. Als Ausblick wird eine neuartige optische Elastographiemethode, die im Rahmen dieser Arbeit entwickelt wurde, präsentiert. Mit ihr konnten Steifigkeitskarten von Zebrafischlarven und Bacillus subtilis Biofilmen mit ei- ner Auflösung von 2 x 2 µm erstellt werden, was den Weg für Elastographie mit echter histologischer Auflösung ebnet.
