Untersuchung von verschiedenen Modellierungen der Heterogenität in multizentrischen Studien

Abstract

Das Hauptaugenmerk dieser Dissertation liegt im Vergleich dreier unterschiedlicher Schätzverfahren, welche den Behandlungseffekt in multizentrischen Studien berechnen. Das erste Modell ist der Normalverteilungsansatz, welcher voraussetzt, dass die logarithmischen Relativen Risiken in den einzelnen Zentren normalverteilt sind. Im zweiten Modell, dem Profil-Likelihood-Modell, wird der Schätzer für das Relative Risiko anhand der Poissonlikelihood formuliert. Die Likelihoodfunktion ist hier abhängig vom interessanten Parameter, dem Relativen Risiko, und vom Baselineparameter (Nuisanceparameter). In dieser Arbeit wird der Nuisanceparameter durch den Profil-Maximum-Likelihoodschätzer eliminiert. Das dritte hier betrachtete Modell ist das Multi-Level-Modell. In diesem Modell gibt es zwei Ebenen. Das erste Level modelliert das Relative Risiko in jedem Zentrum mit Hilfe der Logistischen Regression. Im zweiten Level wird die Verteilung des Relativen Risikos über alle Zentren formuliert. In allen drei Modellen wird die Effektheterogenität anhand einer Mischungsverteilung modelliert. Kernpunkte dieser Arbeit sind neben dem Vergleich der drei Modelle ein weiterentwickelter EM-Algorithmus mit Gradientenfunktionsupdate. Das Ziel dieses Algorithmus ist, den nichtparametrische Maximum-Likelihood-Schätzer zu identifizieren, welcher identisch mit dem globalen Maximum der Likelihoodfunktion ist. Mit diesem Algorithmus ist der Behandlungseffekt in dreizehn ausgesuchten multizentrischen Studien und in einer Vielzahl von Simulationsexperimenten berechnet worden. Auch in anderen statistischen Modellen, welche eine nichtparametrische Mischverteilung modellieren, ist dieser Algorithmus anwendbar. In den Simulationsstudien wurden statistische Kenngrößen wie Bias, Varianz und kleinster quadratischer Fehler des Behandlungseffekts je nach Modell berechnet, um so die Qualität der drei Ansätze zu verdeutlichen. In den Simulationsstudien mit homogenem Behandlungseffekt bewies der Profil-Likelihoodansatz sehr gute statistische Eigenschaften. Bei fast jeder Simulationsstudie zeigte dieser Ansatz die kleinsten absoluten Werte des Bias und der Varianz. In den Simulationsstudien mit zugelassener Effektheterogenität, in der die Variabilität in der Schätzung der Parameter viel größer ist, konnte sich kein Modell klar gegenüber den anderen behaupten. Es zeigte sich, dass der Profil-Likelihoodansatz und der Normalverteilungsansatz sehr ähnlich die zugrunde liegende mischende Verteilung schätzen. Dabei schätzt das Normalverteilungsmodell das Relative Risiko in den einzelnen Komponenten näher am Nulleffekt als der Profil- Likelihoodansatz. Somit stellt der Profil-Likelihoodansatz besonders bei Studien mit Personenzeiten eine klare Alternative gegenüber dem Normalverteilungsansatz dar. Einen sehr großen Einfluss auf die Effektschätzung hat im Multi-Level-Modell das Baselinerisiko. Die Simulationen zeigen, dass eine starke Baselineheterogenität sich ungünstig auf die Qualität der Effektschätzung auswirkt. Dagegen kann das Multi-Level-Modell unter Baselinehomogenität sehr gut eine vorgegebene mischende Verteilung reproduziert. Weiterhin konnten der Profil-Likelihood und der Normalverteilungsansatz sehr gut die vorgegebene Anzahl an Mischungskomponenten wiedergeben. Das Multi-Level-Modell überschätzte dagegen sehr stark die vorgegebene Anzahl an Komponenten. Zusammenfassend weist der Profil-Likelihoodansatz mindestens eine dem Normalverteilungsansatz entsprechende Güte in der Effektschätzung auf.

This doctoral thesis focuses attention to the comparison of three different methods of estimation computing the treatment effect in multicenter studies. The first model is the normal distribution method, which depends on the normal distribution of the logarithmic relative risks in the single centres. The second model, the profile likelihood, utilizes the Poisson likelihood to estimate the relative risk. Here the likelihood function depends on the parameter of interest, the relative risk, and on the baseline parameter (nuisance parameter). In this thesis the profile maximum likelihood estimator eliminates the nuisance parameter. The third model that has been covered is the multi-level-model. Two levels exist in this model. The first one models the relative risk in each centre by means of logistic regression. The second level expresses the distribution of the relative risk over all centres. In all the three models the effect heterogeneity is modelled by means of mixed distribution. Another key aspect of this piece of work is the mixture EM algorithm with an update-step using the gradient function. The algorithm has the aim to identify the non-parametric maximum likelihood estimator, which is identical with the global maximum of the likelihood function. The treatment effects of 13 multicenter studies as well as numerous simulation experiments have been analyzed using this algorithm. Other statistical models dealing with modelling of a non-parametric mixed distribution might also apply this algorithm. In order to evaluate the quality of the three models by means of simulation studies, the statistical quantities bias, variance, and the mean squared error of the treatment effect have been computed. The profile likelihood model for simulations with homogeny treatment effect has shown very good statistical power. For almost all the studies this model has demonstrated the lowest absolute figures for bias and variance. When effect heterogeneity is allowed, meaning that the variability of the parameters estimation was high, then no model is superior. It has been found that the profile likelihood model and the normal distribution approach estimate quite similarly the basic mixed distribution. Though the normal distribution model estimates the relative risk in the single components closer to the zero effect than the profile likelihood. So the profile likelihood model clearly offers an alternative for the normal distribution in studies with person time approach. Quite a great influence has the baseline risk on the estimation of the effect in the multi-level-model. The simulations show that strong baseline heterogeneity is unfavourable for the quality of effect estimation. On the other hand, the multi-level-model renders a given mixed distribution quite well under baseline homogeneity. Furthermore, the profile likelihood and the normal distribution models are able to reproduce quite well the underlying component structure considerably. The multi-level-model overestimates the given amount of components very much. In conclusion, the profile likelihood model offers at least one advantage in effect estimation compared to the normal distribution approach.