Multiple sclerosis (MS) is a chronic disease characterized by autoimmune-mediated neuroinflammation of the central nervous system, resulting in demyelination and neuroaxonal injury. MS can have heterogenous disease courses, including relapses with acute deterioration of neurological function and progressive accumulation of disability independent of relapses. Therefore, sensitive biomarkers that improve diagnosis, predict disease activity, and evaluate treatment response are of great importance. In MS, the afferent visual pathway is commonly involved and affected by inflammation, demyelination and degeneration. Retinal neuroaxonal damage can be visualized by optical coherence tomography (OCT), a non-invasive technique that allows for high-resolution visualization of the retinal layers. Therefore, OCT-derived measures have emerged to become promising imaging biomarkers for disease monitoring in MS. The objective of this work was to (1) evaluate the potential of a biomarker composite involving OCT and serum neurofilament light chain protein (sNfL) measures for disease activity prognostication, (2) establish retinal layer thickness standardization, as well as (3) explore other retinal structural features, including foveal morphometry and homonymous hemi-macular atrophy (HHMA) patterns, as potential biomarkers for MS and related disorders, including aquaporin-4 (AQP4)-IgG seropositive neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) and myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease. In people with early MS (PweMS), having either thinner ganglion cell and inner plexiform layer (GCIP) thickness or elevated sNfL concentrations alone increases the risk of new disease activity, as evidenced by clinical relapses, new brain lesions, or confirmed disability worsening. This risk is further amplified when both factors are present. Considering the impact of age on retinal layer thinning, an age-adjusted reference database has been developed, enabling standardized OCT measures to achieve superior predictive performance compared to raw OCT measures. Furthermore, longitudinal optic radiation lesion volume changes were associated with attack-independent GCIP thinning and even HHMA, suggesting HHMA a potential marker to reflect disease activity in MS. Lastly, an association between higher serum glial fibrillary acidic protein (sGFAP) levels and retinal neuroaxonal damage and foveal flattening was found in clinically stable AQP4-IgG seropositive NMOSD, indicating sGFAP may be a sensitive biomarker for disease activity in NMOSD. The evidence on these biomarkers will be essential for future multi-modality biomarker approaches to improve clinical understanding in NMOSD. In conclusion, OCT measures are valuable imaging biomarkers for predicting future disease activity in MS. Integrating OCT with other biomarkers in a multi-modality approach can enhance the accuracy of disease course predictions, paving the way for personalized treatment strategies. The discovery of novel retinal structural features further expands the clinical utility of OCT and contributes valuable insights to clinical trial designs. Together, these advancements represent significant steps towards precision and personalized medicine for MS and related disorders.
Multiple Sklerose (MS, multiple sclerosis) ist eine chronische Erkrankung, die durch eine autoimmunvermittelte Neuroinflammation des zentralen Nervensystems gekennzeichnet ist, die zu Demyelinisierung und neuroaxonalen Schäden führt. MS kann heterogene Krankheitsverläufe aufweisen, beispielsweise Schübe mit akuter Verschlechterung der neurologischen Funktion oder fortschreitende Anhäufung von Behinderungen unabhängig von Schüben. Daher sind sensitive Biomarker, die die Diagnose verbessern, die Krankheitsaktivität vorhersagen und das Ansprechen auf eine Immuntherapie bewerten, von großer Bedeutung. Bei MS ist der afferente Sehbahn häufig von Entzündungen, Demyelinisierung und Degeneration betroffen. Retinale neuroaxonale Schäden können durch optische Kohärenztomographie (OCT, optical coherence tomography), eine nicht-invasive Technik, die eine hochauflösende Visualisierung der Netzhautschichten ermöglicht, sichtbar gemacht werden. Daher haben sich OCT-basierte Messungen als vielversprechende bildgebende Biomarker für die Krankheitsüberwachung bei MS erwiesen. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, (1) das Potenzial des Biomarker-Komposits, das OCT- und Serum-Neurofilament-Leichtkettenprotein (sNfL, serum neurofilament light chain protein)-Messungen beinhaltet, für die Prognose der Krankheitsaktivität zu bewerten, (2) eine Standardisierung der Netzhautschichtdicke zu etablieren sowie (3) andere strukturelle Merkmale der Netzhaut wie foveale Morphometrie und homonymen Hemimakulatrophie (HHMA, homonymous hemi-macular atrophy) als potenzielle Biomarker für MS und verwandte Erkrankungen zu untersuchen, darunter Aquaporin-4 (AQP4)-IgG-seropositive Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD, neuromyelitis optica spectrum disorder) und Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Antikörper-assoziierte Erkrankungen. Im Frühstadium der MS (PweMS, people with early MS) erhöht eine geringere Dicke der Ganglienzellen und der inneren plexiformen Schicht (GCIP, ganglion cell and inner plexiform layer) oder eine erhöhte sNfL-Werte das Risiko einer neuen Krankheitsaktivität, was sich in klinischen Rezidiven, neuen Hirnläsionen oder einer bestätigten Verschlechterung der Behinderung (CDW, confirmed disability worsening) zeigt. Dieses Risiko wird noch verstärkt, wenn beide Faktoren vorliegen. Unter Berücksichtigung des Einflusses des Alters auf die Ausdünnung der Netzhautschicht wurde eine altersangepasste Referenzdatenbank entwickelt, mit der standardisierte OCT-Messungen eine bessere Vorhersageleistung erzielen als OCT-Rohmessungen. Außerdem waren longitudinale Volumenänderungen der optischen Strahlungsläsion mit einer anfallsunabhängigen Ausdünnung der GCIP und sogar HHMA verbunden, was darauf hindeutet, dass HHMA ein potenzieller Marker für die Krankheitsaktivität bei MS ist. Schließlich wurde bei klinisch stabilen AQP4-IgG-seropositiven NMOSD ein Zusammenhang zwischen höheren Serumspiegeln des sauren Gliafaserproteins (sGFAP, serum glial fibrillary acidic protein) und neuroaxonalen Schäden der Netzhaut sowie einer Abflachung der Fovea festgestellt, was darauf hindeutet, dass sGFAP ein empfindlicher Biomarker für die Krankheitsaktivität bei NMOSD sein könnte. Die Erkenntnisse zu diesen Biomarkern werden für zukünftige multimodale Biomarker-Ansätze zur Verbesserung des klinischen Verständnisses von NMOSD von entscheidender Bedeutung sein. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass OCT-Messungen wertvolle bildgebende Biomarker zur Vorhersage der zukünftigen Krankheitsaktivität bei MS sind. Die Integration von OCT mit anderen Biomarkern in einem multimodalen Ansatz kann die Genauigkeit von Krankheitsverlaufsvorhersagen verbessern und den Weg für personalisierte Behandlungsstrategien ebnen. Die Entdeckung neuartiger Netzhautstrukturmessungen erweitert den klinischen Nutzen von OCT weiter und liefert wertvolle Erkenntnisse für die Gestaltung klinischer Studien. Zusammen stellen diese Fortschritte einen bedeutenden Beitrag zur Präzisions- und personalisierten Medizin für MS und verwandte Erkrankungen dar.
