Neuroblastoma is the most commonly occurring solid tumour in children with poor survival rate in high-risk patients. It is associated with strong clinical heterogeneity and is stratified into high- and low-risk tumours based on clinical and molecular features. One of the causatives of Neuroblastoma is the copy number imbalance observed in the chromosomes due to genomic rearrangements thereby resulting in imbalances in genes. The most frequently observed copy number signature within high-risk Neuroblastoma is a partial gain of the q arm of chromosome 17 occurring in approximately 80% of cases. Chromosome 17q gain is often accompanied with other chromosomal aberrations such as 3p, 4p or 11q loss. However, the 17q gain contribution to Neuroblastoma disease pathogenesis and its association with other co-occurring clinical aberration is not well understood. The objective of this dissertation was to delve into the breakpoint resolution of chromosome 17q gain from whole genome data and to analyse the transcriptional variation in 17q gain patients with respect to its breakpoint position and its association with other segmental chromosomal aberration to further understand its role in disease pathogenesis. We analysed whole genome sequencing data of 120 neuroblastoma samples for the 17q gain structural variation identification. The 120 patients were classified based on the presence of 17q gain variation and the segmental chromosomal aberration associated with it. We noticed that the most associated aberration was the loss of 11q. Transcriptomic analysis identified the translocation between 17 and 11 chromosomes to be distinct in high-risk non-MYCN amplified samples, with respect to the mechanism and breakpoint involved. It was also important to note that this unique translocation additionally has a unique region of 11q13.4 gain consisting of oncogenes such as CCND1 and FGF19, which may serve as contributing factor for the progression of this disease. Further, such genes could putatively be used for estimation of disease prognosis. Overall, the study revealed the need for understanding the 17q gain aberration in terms of factors that influence it such as the breakpoint resolution, translocated chromosome, and translocation mechanism.
Das Neuroblastom ist der am häufigsten auftretende solide Tumor bei Kindern mit einer schlechten Überlebensrate bei Hochrisikopatienten. Es geht mit einer starken klinischen Heterogenität einher und wird anhand klinischer und molekularer Merkmale in Hoch- und Niedrigrisikotumore eingeteilt. Eine der Ursachen des Neuroblastoms ist das Ungleichgewicht der chromosomalen Kopienzahl aufgrund genomischer Rearrangements, die zu einem Ungleichgewicht in den Genen führen. Die am häufigsten beobachtete Kopienzahlsignatur beim Hochrisiko-Neuroblastom ist ein zusätzliches Vorkommen eines Teils des q-Arms von Chromosom 17, das in etwa 80 % der Fälle auftritt. Eine zusätzliche Kopie von Chromosom 17q geht häufig mit anderen Chromosomenaberrationen wie dem Verlust von 3p, 4p oder 11q einher. Der Beitrag der zusätlichen 17q-Kopie zur Pathogenese der Neuroblastomerkrankung und ihr Zusammenhang mit anderen gleichzeitig auftretenden klinischen Aberrationen ist jedoch noch nicht ausreichend bekannt. Ziel dieser Dissertation war es, die genaue chromosomale Position des Rearrangements auf Chromosom 17qanhand von Ganzgenomsequenzierungsdaten zu untersuchen sowie Variation in der Transkription bei Patienten mit einer zusätzlichen 17q Kopie im Hinblick auf die Position des Rearrangements und die Assoziation mit anderen segmentalen Chromosomenaberrationen zu analysieren, um ihre Rolle in der Krankheitspathogenese besser zu verstehen. Wir habenGanzgenomsequenzierungsdaten von 120 Neuroblastom-Proben zur Identifizierung des 17q-Rearrangements analysiert. Die 120 Patienten wurden auf der Grundlage des Vorhandenseins des 17q-Rearrangements und der damit verbundenen segmentalen chromosomalen Aberration klassifiziert. Wir stellten fest, dass die am meisten assoziierte Aberration der Verlust von 11q war. Die Transkriptomanalyse ergab, dass die Translokation zwischen den Chromosomen 17 und 11 in Hochrisikoproben mit Nicht-MYCN-Amplifikation in Bezug auf den Mechanismus und die chromosomale Positionunterschiedlich ist. Wichtig war auch die Feststellung, dass diese einzigartige Translokation zusätzlich eine einzigartige Region in 11q13.4 aufweist, die Onkogene wie CCND1 und FGF19 enthält, die möglicherweise zum Fortschreiten dieser Krankheit beitragen. Außerdem könnten diese Gene zur Einschätzung der Krankheitsprognose herangezogen werden. Insgesamt hat die Studie gezeigt, dass die 17q-Gain-Aberration im Hinblick auf Faktoren, die sie beeinflussen, wie die Auflösung der chromosomalen Position, das translozierte Chromosom und den Translokationsmechanismus, besser verstanden werden muss.
