Stress is a fundamental biological and psychological process that can have profound effects on brain structure and function. In the face of stress, a complex neuroendocrinological cascade is activated, enabling the individual to respond rapidly and adaptively to the stressor. Unfortunately, chronic activation of this adaptive stress response can lead to permanent brain changes that increase an individual's vulnerability to a variety of mental and somatic health problems. The present dissertation project aims to elucidate how different forms of stress influence structural and functional brain correlates. The dissertation consists of three studies, each addressing different aspects of stress-related brain changes. The first two studies focus on structural brain changes associated with childhood trauma (CT) and CT-related psychopathologies. Specifically, these studies sought to disentangle the effects of CT and adult CT-related psychopathologies – post-traumatic stress disorder (PTSD) and borderline personality disorder (BPD) on brain volume and cortical thickness. The underlying idea is to identify CT-related structural brain changes that may be initially adaptive but increase the risk of adult psychopathology, and psychopathology-specific structural brain changes that may explain disorder-specific symptom clusters. The third study investigates the neuroendocrinological basis of stress-related brain function by examining the effects of norepinephrine and cortisol on resting-state functional connectivity (RSFC) of the hippocampus and amygdala. Study one assessed hippocampal, amygdala and total brain volumes in three groups of women exposed to CT: (1) healthy women with CT, (2) women with CT and PTSD, and (3) women with CT and BPD. The study aimed to determine whether CT alone or in combination with PTSD or BPD was associated with volumetric reductions in limbic regions commonly implicated in stress responses. Contrary to expectations, there were no significant differences in hippocampal, amygdala or total brain volume between the groups. However, self-reported severity of CT was negatively associated with total brain volume, and self-reported depressive symptoms correlated with hippocampal volume reduction. The results suggest that reduced total brain volume may serve as a transdiagnostic vulnerability factor associated with CT, whereas reduced hippocampal volume may be associated with a CT-related depressive phenotype. The lack of significant group differences suggests that volumetric brain changes are not disorder specific but rather reflect underlying aetiological (CT) and symptomatic processes. Study two examined whole-brain cortical thickness in the same cohort to investigate whether cortical integrity was affected by CT and whether specific reductions in cortical thickness might indicate a latent vulnerability for the development of psychopathology. Results showed that both healthy women with CT and women with CT and BPD had reduced cortical thickness in the right lingual gyrus compared to healthy controls. In addition, healthy women with CT had reduced cortical thickness in the left lateral occipital lobe. Women with BPD showed further reductions in frontal and cingulate cortical thickness, consistent with the hypothesis that these regions are involved in emotion regulation deficits in BPD. Women with PTSD did not show significant differences in cortical thickness compared to healthy controls. The results of the second study suggest that reductions in cortical thickness in visual brain regions are associated with the experience of CT and may contribute to an increased risk of adult psychopathology. In addition, reductions in cortical thickness in cingulate and frontal brain areas appear to be specifically associated with individuals with CT-related BPD. Results from the first two studies suggest that CT is associated with reductions in total brain volume and cortical thickness in the lateral occipital lobe and lingual gyrus. While reduced cortical thickness in the lateral occipital lobe may function as an adaptive response that reduces trauma-related visual memory and reduces the risk of psychopathology, reductions in total brain volume and lingual gyrus thickness are likely to serve as vulnerability factors that increase susceptibility to mental disorders. In addition, disorder-specific structural changes were identified, with reductions in hippocampal volume associated with depressive symptoms and cortical thinning in frontal and cingulate regions appearing specific to BPD. Structural brain changes may represent both risk and resilience factors, with their role in psychopathology depending on the brain regions involved and their functional consequences. Study three focused on neuroendocrinological mechanisms linking stress and brain function in healthy male participants. This study used a pharmacological manipulation approach to investigate the independent and combined effects of norepinephrine and cortisol on hippocampal and amygdala RSFC in healthy young men. While no significant effects of either norepinephrine or cortisol alone on RSFC were observed, simultaneous elevation of both hormones led to increased connectivity between the hippocampus, amygdala, and cerebellum. This finding suggests that stress-related neuroendocrine responses may influence functional interactions between limbic structures and the cerebellum, possibly activating a functional network that is crucial for emotional memory processes. This dissertation offers valuable new insights into the relationship between stress and brain structure and function. Future research should build on these findings by enhancing generalizability, utilizing transdiagnostic and symptom-based approaches, empirically testing the relationship between brain changes and behavioral correlates, and further exploring the role of the cerebellum in stress and trauma.
Stress ist ein biologischer und psychologischer Prozess, der Auswirkungen auf die Struktur und Funktion des Gehirns haben kann. Bei Konfrontation mit einem Stressor wird eine neuroendokrinologische Kaskade aktiviert, die es dem Individuum ermöglicht, adaptiv zu reagieren. Chronische Aktivierung der Stressreaktion kann zu dauerhaften Veränderungen des Gehirns führen, die die Vulnerabilität des Individuums für psychische und somatische Krankheiten erhöht. Die vorliegende Dissertation zielt darauf ab, herauszufinden, wie verschiedene Formen von Stress strukturelle und funktionelle Korrelate des Gehirns beeinflussen. Die ersten beiden Studien konzentrieren sich auf strukturelle Hirnveränderungen (Volumen und kortikale Dicke) im Zusammenhang mit Kindheitstrauma und stressbedingten Psychopathologien. Die zugrundeliegende Idee ist, strukturelle Hirnveränderungen im Zusammenhang mit Kindheitstraumata zu identifizieren, die anfänglich adaptiv sein können, aber das Risiko für Psychopathologie im Erwachsenenalter erhöhen, und psychopathologiespezifische strukturelle Hirnveränderungen zu identifizieren, die Symptomcluster erklären können. Die dritte Studie untersucht die Auswirkungen von Noradrenalin und Cortisol auf die funktionelle Konnektivität des Hippocampus und der Amygdala im Ruhezustand. In der ersten Studie wurden die Volumina von Hippocampus, Amygdala und Gesamthirn bei drei Gruppen von Frauen untersucht: gesunde Frauen mit Kindheitstrauma, Frauen mit Kindheitstrauma und post-traumatischer Belastungsstörung (PTBS) und Frauen mit Kindheitstrauma und Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS). Entgegen den Erwartungen gab es keine signifikanten Unterschiede im Hippocampus-, Amygdala- oder Gesamthirnvolumen zwischen den Gruppen. Allerdings korrelierte der Schweregrad des Kindheitstraumas negativ mit dem Gesamthirnvolumen und die depressive Symptomatik mit dem Hippocampusvolumen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein vermindertes Gesamthirnvolumen ein transdiagnostischer Vulnerabilitätsfaktor im Zusammenhang mit Kindheitstrauma sein könnte, während ein vermindertes Hippocampusvolumen mit einem depressiven Trauma-assoziierten Phänotyp verbunden sein könnte. In der zweiten Studie wurde die kortikale Dicke des gesamten Gehirns in derselben Kohorte untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl gesunde Frauen mit Kindheitstrauma als auch Frauen mit Kindheitstrauma und BPS im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine verringerte kortikale Dicke im Gyrus lingualis aufwiesen. Darüber hinaus wiesen gesunde Frauen mit Kindheitstrauma eine verringerte kortikale Dicke im lateralen Okzipitallappen auf. Bei Frauen mit BPS war die Dicke des frontalen und des cingulären Kortex reduziert, was mit der Hypothese übereinstimmt, dass diese Regionen an den Defiziten der Emotionsregulation bei BPS beteiligt sein könnten. Frauen mit PTBS wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen keine signifikanten Unterschiede in der kortikalen Dicke auf. Die Ergebnisse der zweiten Studie deuten darauf hin, dass eine Abnahme der kortikalen Dicke in visuellen Hirnregionen mit Kindheitstrauma-Erfahrungen und die Abnahme der kortikalen Dicke in cingulären und frontalen Hirnregionen spezifisch mit BPS assoziiert sind. Die Ergebnisse der ersten beiden Studien deuten darauf hin, dass Kindheitstraumata mit einer Verringerung des Gesamthirnvolumens und der kortikalen Dicke in visuellen Hirnarealen einhergehen. Während eine verringerte kortikale Dicke im lateralen Okzipitallappen als adaptive Reaktion fungieren könnte, die das traumabedingte visuelle Gedächtnis reduziert und das Risiko für Psychopathologie verringert, sollten Verringerungen des Gesamthirnvolumens und der Dicke des Gyrus lingualis als Vulnerabilitätsfaktoren betrachtet werden, die möglicherweise die Anfälligkeit für psychische Störungen erhöhen. Eine Verringerung des Hippocampusvolumens scheint mit depressiven Symptomen und eine kortikale Ausdünnung in frontalen und cingulären Regionen mit BPS assoziiert zu sein. Strukturelle Veränderungen des Gehirns scheinen sowohl Risiko- als auch Resilienzfaktoren zu sein, wobei ihre Rolle in der Psychopathologie von den betroffenen Hirnregionen und ihren funktionellen Konsequenzen abzuhängen scheint. Die dritte Studie konzentrierte sich auf neuroendokrinologische Mechanismen bei gesunden männlichen Teilnehmern. In dieser Studie wurde ein pharmakologischer Manipulationsansatz verwendet, um die unabhängigen und kombinierten Effekte von Noradrenalin und Cortisol auf die funktionelle Konnektivität des Hippocampus und der Amygdala im Ruhezustand zu untersuchen. Während weder Noradrenalin noch Cortisol allein signifikante Auswirkungen auf die funktionelle Konnektivität hatten, führte die gleichzeitige Erhöhung beider Hormone zu einer erhöhten Konnektivität zwischen Hippocampus, Amygdala und Kleinhirn. Das Ergebnis deutet darauf hin, dass stressbedingte neuroendokrine Reaktionen die funktionellen Interaktionen zwischen limbischen Strukturen und dem Kleinhirn beeinflussen und möglicherweise ein funktionelles Netzwerk aktivieren, welches für emotionale Gedächtnisprozesse entscheidend ist. Diese Dissertation bietet wertvolle neue Erkenntnisse über die Beziehung zwischen Stress und Gehirnstruktur und -funktion. Zukünftige Forschungsarbeiten sollten auf diesen Ergebnissen aufbauen, indem sie die Verallgemeinerbarkeit verbessern, transdiagnostische und symptombasierte Ansätze verwenden, die Beziehung zwischen Gehirnveränderungen und Verhaltenskorrelaten empirisch testen und die Rolle des Kleinhirns bei Stress und Trauma weiter untersuchen.
