Retinoic acid (RAc), a vitamin A derivative, is a powerful signaling molecule important for the control of learning related neuronal plasticity. In rodents, RAc is involved in hippocampal dependent learning performance, short and long term spatial memory, hippocampal LTP and LTD. RAc also plays a role in songbirds, where it is involved in the acquisition of song. Juvenile songbirds use a highly specialized neural system of interconnected brain nuclei for sensorimotor integration to gradually match their own song output with the song of their tutor. The RAc synthesis enzyme RalDH is specifically expressed in parts of this song control system, and interfering with RAc signaling leads to impaired song acquisition. This thesis aims at contributing to the understanding of RAc signaling in the zebra finch song system. We first localized the sites of actual retinoid signaling in the songbird brain by describing the distribution of the molecular retinoid pathway players, which include several receptors, synthesizing and degrading enzymes, and RAc itself. We localized these molecules by means of in situ hybridization, immunohistochemistry, and a reporter cell assay. Our results lead to three main conclusions: (1) Area X of the zebra finch brain, a learning-related song nucleus, stood out as the only telencephalic area of receptor RXRγ expression. (2) Not only the song system, but also higher auditory areas of the zebra finch brain are a target of RAc signaling. (3) RAc distribution in the brain is considerably broader than RalDH mRNA expression and involves long-range transport processes. We finally took a functional approach to RAc signaling, exploring neurogenesis control as a potential function of RAc signaling. We blocked RAc synthesis pharmacologically, and indeed observed decreased neurogenesis rates. Our data would be consistent with RAc being involved in controlling these processes. However, further research is necessary to exclude toxicity of the experimental treatment as a cause for decreased neurogenesis.
Das Vitamin-A-Derivat Retinsäure (RS) ist im postembryonalen Gehirn wichtig für die neuronale Plastizität, die Lernen und Gedächtnis zugrunde liegt. Bei Nagern ist RS in hippokampusabhängige Lernleistungen, Langzeitpotenzierung und -Depression involviert. Auch beim Gesangserwerb von Singvögeln spielt RS eine Rolle. Ein Gesangskontrollsystem aus miteinander verbundenen Gehirnkernen dient jungen Singövgeln dazu, sensorische und motorische Informationen so zu integrieren, dass die eigenen Lautäußerungen dem Tutorgesang angepasst werden. Das RS-Synthese-Enzym RalDH wird spezifisch in Teilen des Gesangskontrollsystems exprimiert, und eine Störung des RS-Signalwegs beeinträchtigt den Gesangserwerb. Diese Dissertation soll zum besseren Verständnis von RS im Gesangskontrollsystem des Zebrafinken beitragen. Wir haben die Orte im Singvogelgehirn lokalisiert, an denen RS wirksam wird. Dazu bestimmten wir die Verteilung der molekularen Mitspieler des RS-Signalwegs (Rezeptoren, Synthetisierungs- und Degradierungsenzyme, RS selbst). Ihre Lokalisierung erfolgte über In-situ-Hybridisierung, Immunhistochemie und einen RS-Reporterzell-Assay. Unsere Resultate legen drei Schlussfolgerungen nahe: (1) Der für den Gesangserwerb wichtige Gehirnkern Area X stach heraus als einziger Ort, an dem Rezeptor RXRγ exprimiert wurde. (2) RS ist nicht nur im Gesangssystem aktiv, sondern auch in höheren auditorischen Zentren. (3) Die Verteilung von RS über das Gehirn geht wesentlich über die RalDH- Transkriptionsorte hinaus und erfordert weitreichende Transportprozesse. Die Dissertation schließt ab mit einer funktionalen Studie über die Rolle von RS bei der adulten Neurogenese im Gesangskontrollsystem. Wir blockierten die RS- Synthese pharmakologisch und fanden tatsächlich verminderte Neurogeneseraten. Obwohl dies bedeuten könnte, dass RS an der Neurogenesekontrolle beteiligt ist, sind weitere Untersuchungen nötig, um auszuschließen, dass toxische Nebenwirkungen der experimentellen Behandlung den Effekt erzeugten.
