In dieser Arbeit widmen wir uns folgenden Konstellationen aus dem Formenkreis der Dystrophinopathien und hypomyelinisierenden Leukodystrophien, bei denen eine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation bislang nicht aufgeklärt werden konnte: 1\. Der Phänotyp einer Muskeldystrophie Becker ist nicht vereinbar mit dem zugrunde liegenden Genotyp. 2\. Bei identischem Genotyp einer Muskeldystrophie Duchenne leiden zwei Geschwister unter einem sehr unterschiedlichen Verlauf ihrer Erkrankung. 3\. Für den lange bekannten und definierten Phänotyp der Pelizaeus-Merzbacher-ähnlichen Erkrankung (PMLD) identifizieren wir den zugrunde liegenden Gendefekt einer Untergruppe. 4\. Wir definieren bei Patienten mit Leukenzephalopathie, Ataxie, Hypodontie und Hypomyelinisierung eine neue klinische Entität, ohne bislang den Gendefekt zu kennen. Bei der ersten Konstellation handelt es sich um einen Patienten, der typische Zeichen einer Myopathie aufweist. Bei ihm fanden wir eine heterozygote missense Mutation im Gen des myogenen Transkriptionsfaktors MYF6. Der Vater dieses Patienten leidet unter einem ungewöhnlich schweren Verlauf einer Muskeldystrophie Becker und ebenfalls unter der identischen MYF6-Mutation. Da die Funktion des mutierten Proteins erheblich gestört ist, postulieren wir, dass die MYF6-Mutation mit einer Myopathie assoziiert ist und beim Vater als modifizierender, aggravierender Faktor für die Muskeldystrophie fungiert. Im zweiten Fall berichten wir von zwei Brüdern mit einem intrafamiliär variablen Verlauf einer Muskeldystrophie Duchenne. Aufgrund des Expressionsmusters bestimmter Kandidatengene in Muskelgewebe und des Vergleichs mit anderen Studien können wir unsere Hypothese bestätigen, dass der weniger stark betroffene Bruder von einer besseren Regenerationskapazität des Muskels profitiert. Im dritten Fall haben wir bei einer konsanguinen Familie mit PMLD-Phänotyp per Kopplungsanalyse einen singulären Genort auf Chromosom 1q41-q42 ausgemacht und bei drei von sechs Familien missense Mutationen im kodierenden Bereich des Gap junction protein alpha 12 (GJA12)-Gens gefunden. Ein Teil der PMLD-Patienten mit GJA12-Mutation leidet unter einer peripheren Neuropathie und zerebralen Krampfanfällen, die bei dem klassischen Pelizaeus-Merzbacher-Phänotyp nur sporadisch beschrieben worden sind. Mutationen in nichtkodierenden Bereichen sowie eine Variation in der GJA12-Kopienanzahl (z.B. Duplikationen) sind dagegen nicht mit dem PMLD- Phänotyp assoziiert. Im letztgenannten Fall beschreiben wir vier Kinder mit progredienter Ataxie, Kleinwuchs, einem spezifischen Muster der Hypodontie, Hypomyelinisierung und zerebellärer Atrophie. Aufgrund der charakteristischen Kombination gehen wir davon aus, dass es sich um eine neue Krankheitsentität handelt.
We address the following constellations regarding dystrophinopathies and hypomyelinating leukodystrophies, for which a distinct phenotype-genotype- correlation has not been set up so far: 1\. The phenotype of Becker muscular dystrophy is not compatible with the underlying genotype. 2\. Two siblings with the identical genotype in Duchenne muscular dystrophy show a clearly different clinical course of their disease. 3\. We identify the gene defect in the well-defined phenotype of Pelizaeus-Merzbacher-like leukodystrophy (PMLD). 4\. We define a new clinical entity for patients with leukencephalopathy, ataxia, hypodontia and hypomyelination without knowing the gene defect so far. In the first case we describe a patient with typical signs of myopathy in which we found a heterozygous missense mutation in the gene of the myogenic transcription factor MYF6. The father suffered from an unexpectedly severe course of Becker muscle dystrophy and also from the identical MYF6-mutation. Since the function of the mutated protein is severely impaired we postulate that the MYF6-mutation is associated with the myopathy and that it functions as a modifying, aggravating factor for the muscular dystrophy of the father. Secondly, we report two brothers with an intrafamilially variable course of Duchenne muscular dystrophy. Based on the transcript levels of distinct candidate gene in muscle tissue we approve our hypothesis that the less affected brother benefits from better regeneration capacities of the muscle. In the third case we identified a single gene locus on chromosome 1q41-q41 in a consanguineous familiy with the PMLD-phenotype and subsequently found the disease-underlying mutation in the coding region of the gap junction protein alpha 12 (GJA12) in three out of six affected families. PMLD-patients with GJA12-mutations partly suffer from a peripheral neuropathy and cerebral seizures – both symptoms have been decribed only sporadically in the classical Pelizaeus-Merzbacher-phenotype. However, mutations in the non-coding regions of the GJA12-gene as well as variations of the GJA12-copy number (e.g. duplications) are not associated with the PMLD-phenotype. We finally describe four children with progressive ataxia, microsomia, a specific pattern of hypodontia, hypomyelination and cerebellar atrophy. Due to the characteristic combination we assume that these patients are a matter of a new clinical entity.
