dc.contributor.author
Uhlenberg, Birgit
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:22:46Z
dc.date.available
2009-10-05T10:16:51.667Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4969
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9168
dc.description.abstract
In dieser Arbeit widmen wir uns folgenden Konstellationen aus dem Formenkreis
der Dystrophinopathien und hypomyelinisierenden Leukodystrophien, bei denen
eine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation bislang nicht aufgeklärt werden
konnte: 1\. Der Phänotyp einer Muskeldystrophie Becker ist nicht vereinbar mit
dem zugrunde liegenden Genotyp. 2\. Bei identischem Genotyp einer
Muskeldystrophie Duchenne leiden zwei Geschwister unter einem sehr
unterschiedlichen Verlauf ihrer Erkrankung. 3\. Für den lange bekannten und
definierten Phänotyp der Pelizaeus-Merzbacher-ähnlichen Erkrankung (PMLD)
identifizieren wir den zugrunde liegenden Gendefekt einer Untergruppe. 4\. Wir
definieren bei Patienten mit Leukenzephalopathie, Ataxie, Hypodontie und
Hypomyelinisierung eine neue klinische Entität, ohne bislang den Gendefekt zu
kennen. Bei der ersten Konstellation handelt es sich um einen Patienten, der
typische Zeichen einer Myopathie aufweist. Bei ihm fanden wir eine
heterozygote missense Mutation im Gen des myogenen Transkriptionsfaktors MYF6.
Der Vater dieses Patienten leidet unter einem ungewöhnlich schweren Verlauf
einer Muskeldystrophie Becker und ebenfalls unter der identischen
MYF6-Mutation. Da die Funktion des mutierten Proteins erheblich gestört ist,
postulieren wir, dass die MYF6-Mutation mit einer Myopathie assoziiert ist und
beim Vater als modifizierender, aggravierender Faktor für die Muskeldystrophie
fungiert. Im zweiten Fall berichten wir von zwei Brüdern mit einem
intrafamiliär variablen Verlauf einer Muskeldystrophie Duchenne. Aufgrund des
Expressionsmusters bestimmter Kandidatengene in Muskelgewebe und des
Vergleichs mit anderen Studien können wir unsere Hypothese bestätigen, dass
der weniger stark betroffene Bruder von einer besseren Regenerationskapazität
des Muskels profitiert. Im dritten Fall haben wir bei einer konsanguinen
Familie mit PMLD-Phänotyp per Kopplungsanalyse einen singulären Genort auf
Chromosom 1q41-q42 ausgemacht und bei drei von sechs Familien missense
Mutationen im kodierenden Bereich des Gap junction protein alpha 12
(GJA12)-Gens gefunden. Ein Teil der PMLD-Patienten mit GJA12-Mutation leidet
unter einer peripheren Neuropathie und zerebralen Krampfanfällen, die bei dem
klassischen Pelizaeus-Merzbacher-Phänotyp nur sporadisch beschrieben worden
sind. Mutationen in nichtkodierenden Bereichen sowie eine Variation in der
GJA12-Kopienanzahl (z.B. Duplikationen) sind dagegen nicht mit dem PMLD-
Phänotyp assoziiert. Im letztgenannten Fall beschreiben wir vier Kinder mit
progredienter Ataxie, Kleinwuchs, einem spezifischen Muster der Hypodontie,
Hypomyelinisierung und zerebellärer Atrophie. Aufgrund der charakteristischen
Kombination gehen wir davon aus, dass es sich um eine neue Krankheitsentität
handelt.
de
dc.description.abstract
We address the following constellations regarding dystrophinopathies and
hypomyelinating leukodystrophies, for which a distinct phenotype-genotype-
correlation has not been set up so far: 1\. The phenotype of Becker muscular
dystrophy is not compatible with the underlying genotype. 2\. Two siblings
with the identical genotype in Duchenne muscular dystrophy show a clearly
different clinical course of their disease. 3\. We identify the gene defect in
the well-defined phenotype of Pelizaeus-Merzbacher-like leukodystrophy (PMLD).
4\. We define a new clinical entity for patients with leukencephalopathy,
ataxia, hypodontia and hypomyelination without knowing the gene defect so far.
In the first case we describe a patient with typical signs of myopathy in
which we found a heterozygous missense mutation in the gene of the myogenic
transcription factor MYF6. The father suffered from an unexpectedly severe
course of Becker muscle dystrophy and also from the identical MYF6-mutation.
Since the function of the mutated protein is severely impaired we postulate
that the MYF6-mutation is associated with the myopathy and that it functions
as a modifying, aggravating factor for the muscular dystrophy of the father.
Secondly, we report two brothers with an intrafamilially variable course of
Duchenne muscular dystrophy. Based on the transcript levels of distinct
candidate gene in muscle tissue we approve our hypothesis that the less
affected brother benefits from better regeneration capacities of the muscle.
In the third case we identified a single gene locus on chromosome 1q41-q41 in
a consanguineous familiy with the PMLD-phenotype and subsequently found the
disease-underlying mutation in the coding region of the gap junction protein
alpha 12 (GJA12) in three out of six affected families. PMLD-patients with
GJA12-mutations partly suffer from a peripheral neuropathy and cerebral
seizures – both symptoms have been decribed only sporadically in the classical
Pelizaeus-Merzbacher-phenotype. However, mutations in the non-coding regions
of the GJA12-gene as well as variations of the GJA12-copy number (e.g.
duplications) are not associated with the PMLD-phenotype. We finally describe
four children with progressive ataxia, microsomia, a specific pattern of
hypodontia, hypomyelination and cerebellar atrophy. Due to the characteristic
combination we assume that these patients are a matter of a new clinical
entity.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Klinische und genetische Aspekte bei Muskeldystrophie Duchenne und Becker und
hypomyelinisierenden Leukodystrophien
dc.contributor.contact
birgit.uhlenberg@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Rudolf Korinthenberg
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Tiemo Grimm
dc.date.accepted
2009-07-16
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000012940-6
dc.title.translated
Clinical and genetic aspects in Duchenne and Becker muscular dystrophy and in
hypomyelinating leukodystrophies
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000012940
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000011484
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access