Junge Frauen, die schon vor Vollendung des 40. Lebensjahrs an einem Mammakar-zinom erkranken, haben besondere, altersspezifische Krankheitseigenschaften und Herausforderungen. Allerdings werden diese mit den aktuellen Versorgungs- und Forschungsstrukturen in Deutschland noch nicht ausreichend adressiert. Daher wurde im Rahmen dieser Promotion eine multizentrische Registerstruktur für diese Patientin-nenkohorte aufgebaut. Die ersten Analysen aus dem Register erfolgten auf Basis von retrospektiven Daten der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Darin wurden die Interaktionen verschiede-ner klinischer Brustkrebssubtypen mit pathogenen Keimbahnvarianten in den Genen BRCA1 oder BRCA2 (gBRCAm) in Bezug auf das Therapieansprechen auf neoad-juvante Chemotherapien und das metastasenfreie- (distant disease-free survival, DDFS) sowie Gesamtüberleben (overall survival, OS) untersucht. Es wurden 473 Brustkrebspatientinnen mit einer Erstdiagnose im Alter von bis zu 39 Jahren zwischen 2008–2019 eingeschlossen. Der häufigste Subtyp war HR+/Her2- (49,0%), gefolgt von TNBC (31,3%), HR+/Her2+ (13,7%) und Her2+/HR- Tumoren (5,9%). Die Verteilung dieser klinischen Subtypen unterschied sich je nach gBRCA-Status (p<0,001). Der gBRCA-Status war in 319 Fällen bekannt (gBRCAwt (ohne pa-thogene Keimbahnvarianten): 204, gBRCA1m: 83, gBRCA2m: 31, eine Patientin mit beiden). Patientinnen mit HR+/Her2- und TNBC erreichten häufiger eine pathologische Kom-plettremission (pCR) nach neoadjuvanter Chemotherapie, wenn eine pathogene Keimbahnvariante in BRCA1 vorlag: 60,0% vs. 8,7% bei HR+/Her2- Tumoren (p=0,002) 60,5% vs. 39,0% bei TNBC (p=0,056). Weitere signifikante Zusammenhän-ge der pCR gab es mit dem Ki67-Index und Grading bei HR+/Her2- Tumoren und dem T-Stadium und Nodalbefall bei TNBC. Die Überlebenszeitanalyse mit einem medianen FUP von 43 Monaten zeigte, dass bei TNBC gBRCAm mit besserem DDFS und OS als gBRCAwt assoziiert war (5-Jahres-DDFS 81,4% vs. 54,3%, p=0,012 und 5-Jahres-OS 96,7% vs. 62,7%, p<0,001). Dieser Effekt persistierte auch nach Adjustierung für weitere signifikante Faktoren wie T-Stadium und Nodalbefall. Bei HR+/Her2- hingegen zeigte sich eine leichte Tendenz zum entgegengesetzten Zusammenhang mit schlechterer Prognose bei gBRCAm als bei gBRCAwt, diese war aber nicht statistisch signifikant. Signifikante Faktoren bei HR+/Her2-waren T-Stadium und Grading. Das Therapieansprechen und Überleben bei jungen Frauen mit Mammakarzinomen sollte nicht nur Subtyp-spezifisch, sondern auch in Interaktion mit dem gBRCA-Status untersucht werden. Es gilt zu untersuchen, ob gBRCA1m einen unabhängigen positi-ven Effekt auf die pCR-Rate hat und wie sich die Stärke dieses Effekts Subtyp-spezifisch unterscheidet. Junge Frauen mit gBRCAm TNBC haben ein besseres Ge-samtüberleben als mit gBRCAwt TNBC. Weitere Untersuchungen mit größeren Kohor-ten und registerbasierte prospektive randomisiert-kontrollierte Studien sind notwendig, um junge Frauen spezialisierter beraten zu können.
Young women who develop breast cancer under the age of 40 have distinct age-specific disease characteristics and challenges. However, current care and research structures in Germany have not yet addressed them sufficiently. For this reason, this doctoral project designed and implemented a multicenter registry structure for this specific patient cohort. The first analyses of the registry ware performed based on retrospective real-world data of the Charité – Universitaetsmedizin Berlin. They describe the interactions of clinical breast cancer subtypes with pathogenic germline variants in the BRCA1 or BRCA2 genes (gBRCAm). Young women with a first diagnosis of breast cancer be-tween 2008–2019 were included and therapy response to neoadjuvant chemothera-py, distant disease-free survival (DDFS) and overall survival (OS) were analyzed sub-type-specifically. Among 473 women HR+/Her2- was the most common subtype (49.0%), followed by trip-le-negative (TNBC) (31.3%), HR+/Her2+(13.7%), and Her2+/HR- tumors (5.9%). The gBRCA status was known for 319 cases (gBRCAwt: 204, gBRCA1: 83, gBRCA2: 31, one patient with both). The distribution of clinical subtypes varied by gBRCA status (p<0.001). Pathologic complete remission (pCR) after neoadjuvant chemotherapy was associat-ed with the gBRCA status: A subgroup analysis (n=143) showed that patients with gBRCA1m were more likely to achieve pCR than those with gBRCAwt (60.0% vs. 8.7% for HR+/Her2- tumors, p=0.002; 60.5% vs. 39.0% for TNBC p=0.056). Further significant associations differed by subtype (Ki67-Index and grading in HR+/Her2- tu-mors; T-stage and nodal involvement in TNBC). Survival analysis with a median follow-up of 43 months revealed that TNBC gBRCAm was associated with better DDFS and OS than gBRCAwt TNBC (5-year DDFS 81.4% vs. 54,3%, p=0.012 and 5-year OS 96.7% vs. 62.7%, p<0.001). Also, after adjustment for other significant factors like T-stage and nodal involvement. However, in HR+/Her2- there was a tendency towards an opposite association with a slightly poorer prognosis in gBRCAm than gBRCAwt, though not statistically signifi-cant. Significant factors were T-stage and grading. Treatment response and survival in young women with breast cancer should not only be investigated subtype-specifically, but also in interaction with the gBRCA status. gBRCA1m is associated with higher pCR rates than gBRCAwt. It yet to be determined if this is an independent effect and if its size depends on the clinical subtype. For TNBC, gBRCAm is of favorable prognostic value for overall survival, while patients with gBRCAwt TNBC need to be considered to have the highest risk for adverse sur-vival outcomes. Further studies with larger cohorts and registry-based prospective randomized controlled trials are needed to provide more specialized counseling to young women in the future.
