This study investigates the molecular mechanisms regulating serotonin (5-HT) synthesis and autoregulation, focusing on the roles of two key proteins: DNAJC12 and RAP1GAP2. Serotonin, a crucial neurotransmitter, influences various physiological and behavioral functions, and its dysregulation is associated with psychiatric disorders such as depression and anxiety. Using knockout models (TPH2-KO and SERT-KO mice), which represent extreme states of serotonin deficiency and excess, we employed high-throughput proteomics to identify factors involved in 5-HT regulation. DNAJC12, a co-chaperone protein, was found to stabilize TPH1 and TPH2, the key enzymes responsible for serotonin synthesis, preventing their degradation via the ubiquitin-proteasome pathway. DNAJC12 deficient mice were generated and showed reduced serotonin levels both centrally and peripherally, confirming its pivotal role in maintaining normal serotonin function. Addition-ally, RAP1GAP2, particularly its isoform RAP1GAP2-2, was identified as a key modulator of RAP1 GTPase activity, which affects serotonin release. In SERT-KO mice, RAP1GAP2 expression were significantly reduced, leading to increased RAP1 activity and suggesting its involvement in the autoregulatory feedback loop of serotonin via 5-HT1A receptors. These findings provide new insights into the molecular pathways of serotonin homeostasis, offering potential targets for therapeutic strategies addressing serotonin-related disorders.
Diese Studie untersucht die molekularen Mechanismen, die die Serotonin-(5-HT)-Synthese und -Autoregulation steuern, mit Fokus auf die Rollen der Proteine DNAJC12 und RAP1GAP2. Serotonin, ein entscheidender Neurotransmitter, beeinflusst zahlreiche physiologische und verhaltensbezogene Funktionen. Seine Fehlregulation wird mit psychiatrischen Störungen wie Depressionen und Angstzuständen in Verbindung gebracht. Mithilfe von Knockout-Modellen (TPH2-KO und SERT-KO Mäusen), die extreme Zustände von Serotoninmangel und -überschuss darstellen, führten wir Hochdurchsatz-Proteomik durch, um Faktoren zu identifizieren, die an der 5-HT-Regulation beteiligt sind. Es zeigte sich, dass das Co-Chaperon-Protein DNAJC12 die Stabilisierung der Serotonin-synthetisierenden Enzyme TPH1 und TPH2 unterstützt, indem es deren Abbau über den Ubiquitin-Proteasom-Weg verhindert. DNAJC12-defiziente Mäuse wurden generiert und zeigten verringerte Serotoninspiegel im zentralen Nervensystem und in der Peripherie, was seine zentrale Rolle für die Aufrechterhaltung der normalen Serotoninfunktion bestätigt. Darüber hinaus wurde RAP1GAP2, insbesondere dessen Isoform RAP1GAP2-2, als wesentlicher Modulator der RAP1-GTPase-Aktivität identifiziert, die die Serotoninfreisetzung beeinflusst. In SERT-KO-Mäusen war die Expression von RAP1GAP2 signifikant reduziert, was zu einer erhöhten RAP1-Aktivität führte und auf seine Beteiligung an der autoregulatorischen Rückkopplungsschleife von Serotonin über 5-HT1A-Rezeptoren hinweist. Diese Erkenntnisse bieten neue Einblicke in die molekularen Wege der Serotonin-Homöostase und könnten als potenzielle Ziele für therapeutische Strategien gegen Serotonin-bedingte Störungen dienen.
