Hintergrund und Ziele Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine der häufigsten monogenetischen Erkrankungen (Prävalenz 1:200-300). Der Erbgang ist autosomal-dominant. Die FH ist durch erhöhte „low-density lipoprotein cholesterol“ (LDL-C) Plasmaspiegel (LDL-C bei Heterozygoten 200-400 mg/dl, bei Homozygoten > 500 mg/dl) und ein deutlich erhöhtes Risiko frühzeitig kardiovaskuläre Erkrankungen zu erleiden charakterisiert. Gegenwärtig sind Mutationen in drei bekannten Genen mit der FH assoziiert: LDL-Rezeptor-Gen (LDLR), Apolipoprotein B-Gen (APOB), sowie Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9-Gen (PCSK9). In der vorliegenden Arbeit werden die Häufigkeit und das Spektrum der FH verursachenden Mutationen in Deutschland beschrieben. Methoden Es wurden 206 Patienten mit bekannter Hypercholesterinämie, von denen 192 nicht miteinander verwandt waren, bezüglich Mutationen in den kodierenden Regionen der Gene LDLR, PCSK9 und APOB untersucht. Im Bereich des APOB Gens wurde allein nach der häufigsten, krankheitsverursachenden Mutation, c.10580G>A (p.Arg.3527Gln) gesucht. Des Weiteren wurden die Patienten nach den „Dutch Lipid Clinic Network Criteria“ (DLCNC) bezüglich einer FH klinisch bewertet, um einen Vergleich zwischen identifizierten Mutationen und beobachteten Phänotypen zu ermöglichen. Eingeschlossen der Ergebnisse von vorausgegangenen Studien an deutschen FH- Patienten, war es möglich insgesamt Daten von 479 Individuen zu analysieren. Ergebnisse Es wurden 98 FH verursachende Varianten in 92 Patienten (neun in verwandten Patienten und sechs Patienten mit je zwei Varianten auf wahrscheinlich zwei betroffenen Allelen) detektiert, von denen 90 im LDLR-Gen und acht im APOB-Gen (c.10580G>A) identifiziert wurden. Es wurde keine Mutation im PCSK9-Gen gefunden. Während 48 von den LDLR-Mutationen bereits zuvor als krankheitsverursachend beschrieben waren, wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit neun neue LDLR-Veränderungen entdeckt, welche als „pathogen“ oder „wahrscheinlich pathogen“, basierend auf dem vorhergesagten Effekt auf das korrespondierende Protein, eingeschätzt wurden. Die Verteilung der verschiedenen Mutationstypen im LDLR-Gen und deren Lokalisation im Gen war in der aktuellen Untersuchung und der kombinierten Analyse mit 479 Patienten (aktuelle Untersuchung und Fälle aus der Literatur) vergleichbar, ebenso wie in anderen Studien zum LDLR-Mutationsspektrum. Rund die Hälfte der gefunden Varianten ist vom „Missense“-Typ, zusätzlich konnte eine Häufung von Mutationen in den Exonen vier, fünf und neun beobachtet werden.
Background and aims Familial hypercholesterolemia (FH) is one of the most common monogenetic diseases (prevalence: 1:200-300). The mode of inheritance is autosomal-dominant. FH is characterized by extremely elevated plasma levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C): up to 200-400 mg/dl in heterozygous and more than 500 mg/dl in homozygous individuals. Patients also have a dramatically increased risk to develop a premature cardiovascular disease as a result of severe atherosclerosis. Mutations in three genes have been associated with FH: LDL receptor gene (LDLR), apolipoprotein B gene (APOB) and proprotein convertase subtilisin/kexin 9 gene (PCSK9). The frequency and the spectrum of FH causing mutations in Germany was investigated in the current study. Methods 206 patients with known hypercholesterolemia, 192 were evidently not related, were analyzed for variants in the coding regions of LDLR, PCSK9 and APOB (c.10580G>A, p.Arg.3527Aln). To compare the clinical phenotype and the identified variants, patients were classified using Dutch Lipid Clinic Network Criteria (DLCNC). We combined data from the current study and from previous investigations on German FH patients to analyze data from 479 individuals. Results We detected 98 FH causing mutations in 92 individuals (six patients with two variants and probable two affected alleles, as well as nine in related patients). 90 variants were located in the LDLR gene and eight in the APOB gene (c.10580G>A). We found no mutation in the PCSK9 gene. 48 LDLR mutations were described as disease causing before. In the current study we identified nine new LDLR variants, which were rated as “pathogenic” or “likely pathogenic” based on their predicted effect on the corresponding protein. In comparison of the current study and the combined analysis of 479 individuals the distribution of the different types of LDLR mutations and their localization was very similar, just as in other studies from the literature. Nearly a half of the variants identified were missense mutations and mutations were clustered in exons 4, 5 and 9.
