Einleitung: Aktuelle Forschungsergebnisse sprechen für einen Einfluss genetischer Faktoren auf den Behandlungserfolg einer pharmakologischen Depressionsbehandlung. Die Lithiumaugmentation (LA) gehört zu den Therapien mit der besten Wirksamkeit bei therapieresistenten Depressionen (TRD). Verschiedene genetische Marker wurden hinsichtlich ihrer Eignung als Responseprädiktoren der LA untersucht. Ein Kandidatengen ist der Serotonintransporter-Längenpolymorphismus 5-HTTLPR. Vorarbeiten zeigten, dass 5-HTTLPR mit der Wirksamkeit von SSRI assoziiert ist und ein signifikanter Behandlungsvorteil für Träger des langen Allels (L-Allel) besteht. Für homozygote Träger des kurzen Allels (S-Allel) hingegen konnte eine signifikant bessere Wirksamkeit der LA bei TRD nachgewiesen werden. Ziel dieser Arbeit ist die Überprüfung dieses Ergebnisses an einem größeren Patientenkollektiv. Methodik: Die vorliegende ALIA-Studie ist eine prospektive, multizentrische Kohortenstudie zur pharmakologischen Responseprädiktion der LA bei TRD. Eingeschlossen wurden Patienten, die nach Nichtansprechen auf eine adäquate Vorbehandlung mit mindestens einem AD eine LA erhielten. Die Depressionsschwere wurde wöchentlich mittels Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) bestimmt. Die Patienten wurden hinsichtlich 5-HTTLPR genotypisiert. In einer Cox-Regressionsanalyse wurde der Einfluss der 5-HTTLPR-Allele auf die Wahrscheinlichkeit des Eintretens von Remission untersucht. Es erfolgte eine separate Analyse der Gesamtkohorte (N=218), die alle Patienten mit einer LA enthielt, sowie der stratifizierten Kohorte (N=149), die nur Patienten mit einer lege artis durchgeführten LA enthielt. Das Modell wurde für relevante Kovariaten korrigiert. Ergebnisse: Ein signifikanter Einfluss der 5-HTTLPR-Allele auf die Remissionswahrscheinlichkeit konnte nachgewiesen werden: In der stratifizierten Kohorte zeigten homozygote Träger des S-Allels verglichen mit Heterozygoten eine 2,5- fach höhere, verglichen mit homozygoten Trägern des L-Allels eine 2,2-fach höhere und verglichen mit beiden Gruppen eine 2,3-fach höhere Remissionswahrscheinlichkeit. In der Gesamtkohorte zeigte sich eine 1,8-fach höhere Remissionswahrscheinlichkeit im Vergleich homozygoter Träger des S-Allels mit der Gruppe der alternativen Genotypen. Als signifikante Kovariate stellte sich in beiden Gruppen die Depressionsschwere zu Behandlungsbeginn dar. Schlussfolgerungen: Das in der Vorarbeit ermittelte bessere Ansprechen auf LA bei TRD für homozygote Träger des S-Allels konnte bestätigt werden. 5-HTTLPR stellt somit einen vielversprechenden Biomarker für die Responseprädiktion der LA dar, der von hoher Relevanz für die klinische Anwendung sein könnte. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie wird die Durchführung einer randomisierten kontrollierten Studie zur Beurteilung der Effektivität und Anwendbarkeit des Biomarkers für die personalisierte Medizin empfohlen. Ziel ist die Translation der Forschungsergebnisse in die Patientenversorgung.
Introduction: A huge body of evidence points to a significant impact of genetic factors on the pharmacological treatment success of depression. Lithium augmentation (LA) is one of the most effective therapies for treatment-resistant depression (TRD). Various genetic markers have been investigated for their suitability as response predictors of LA. One candidate gene is the serotonin transporter length polymorphism 5-HTTLPR. Preliminary work has shown that 5-HTTLPR is associated with the effectiveness of SSRIs and that there is a significant treatment advantage for carriers of the long allele (L allele). In contrast, for homozygous carriers of the short allel (S allele), a study from our group demonstrated significantly higher effectiveness of LA in TRD. The aim of this work is to verify this result in a larger patient population. Methods: The present ALIA study is a prospective, multicenter cohort study on the pharmacological response prediction of LA in TRD. Patients who received a four-week LA after nonresponse to adequate pretreatment with AD were included. Depression severity was determined weekly using the Hamilton Depression Rating Scale (HAMD- 17). Patients were genotyped with respect to 5-HTTLPR. Cox regression analysis was performed to examine the influence of 5-HTTLPR alleles on the probability of achieving remission in the defined time interval. A separate analysis was performed for the total cohort (N=218), which included all patients with LA, and the stratified cohort (N=149), which included only patients with LA performed lege artis. The model was adjusted for relevant covariates. Results: A significant influence of the 5-HTTLPR alleles on the probability of remission could be demonstrated: In the stratified cohort, homozygous carriers of the S allele showed a 2.5-fold higher rate compared to heterozygotes. Compared to homozygous carriers the L allele has a 2.2-fold higher probability of remission and a 2.3-fold higher probability of remission compared to both groups. In the overall cohort, there was a 1.8- fold higher probability of remission when comparing homozygous carriers of the S allele with the group of alternative genotypes. Depression severity at the start of treatment was a significant covariate in both groups. Conclusions: The more positive response to LA in TRD for homozygous carriers of the S allele as determined in the preliminary work could be confirmed. 5-HTTLPR therefore represents a promising biomarker for LA response prediction, which could be of high relevance for clinical application. Based on the results of this study, it is recommended to conduct a randomized controlled trial to assess the effectiveness and applicability of the biomarker for personalized medicine. The aim is to translate the research results into patient care.
