Die Atherosklerose stellt einen der wichtigsten Faktoren in der Entstehung cerebro- und cardiovaskulärer Erkrankungen dar. Das Endothel spielt in der Pathogenese der Atherosklerose eine entscheidende Rolle. Es ist jedoch ebenso an der Regulation der Angiogenese beteiligt, die zur Bildung kompensatorischer Umgehungskreisläufe bei Gefäßstenosen beiträgt. Es ist daher das Ziel dieser Arbeit, Einflussmöglichkeiten von Endothelzellen auf die Entstehung der Atherosklerose bei LDL-Belastung und auf die Regulation der Angiogenese bei reduzierter Blutströmung zu untersuchen. In diesem Zusammenhang wurde ein bislang unerforschtes Zinkfinger Protein (ZNF580), ein Transkriptionsfaktor für das angiogene Angiopoietin-2 (FoxO1) und ein antiangiogenes Protein (ADAMTS1) untersucht. Es zeigte sich dabei, dass ZNF580 durch nLDL in Endothelzellen induziert wird, die Expression von IL-8 in diesen Zellen hemmt und dadurch zur Hemmung der Monozytenadhäsion am Endothel beiträgt. Mit steigendem oxLDL/LDL-Quotienten jedoch sinkt die Induktion von ZNF580, welches schließlich sogar supprimiert wird. FoxO1 wird in Endothelzellen strömungsabhängig inaktiviert, weshalb der von ihm induzierte Angiogenesefaktor Angiopoietin-2 nur in nicht perfundierten Kapillarsprossen exprimiert wird. Dagegen wird der Angiogeneseinhibitor ADAMTS1 durch Strömung und Sauerstoffpartialdruck induziert und daher vermehrt in gut perfundierten Gefäßen exprimiert. Durch dieses Expressionsmuster werden in schlecht durchströmten Gefäßbereichen Bedingungen geschaffen, unter denen Angiogenese durch Sprossung ermöglicht wird. Das Endothel vermag also mittels ZNF580 bei niedrigen oxLDL/LDL-Quotienten die Bildung von IL-8 und die Adhäsion von Monozyten zu hemmen. Bei höheren oxLDL/LDL-Quotienten wird dieser antiinflammatorische Mechanismus jedoch unterdrückt. Führt eine daraufhin fortschreitende Atherosklerose zu minderversorgten Gewebebereichen, so ist das Endothel durch differentielle Regulation von FoxO1 und ADAMTS1 an der Induktion der kompensatorischen Angiogenese durch Sprossung beteiligt.
Atherosclerosis is the main contributor to cerebro- and cardivascular diseases. A dysfunctional endothelium is thought to be crucial in its pathogenesis. However, the endothelium also regulates compensatory angiogenesis. Therefore the aim of this study was to elucidate the role of endothelial ZNF580 in response to LDL in the pathogenesis of atherosclerosis and the role of FoxO1 and ADAMTS1 in angiogensis. ZNF580 is induced by nLDL and suppresses IL 8. Moreover, the monocyte arrest is suppressed by ZNF580. But with rising oxidation grade of the LDL the induction of ZNF580 turns into a suppression, eventually. FoxO1 is inactivated by shear stress, thus the pro- angiogenic angiopoietin 2 which is induced by FoxO1 is only expressed in not perfused capillary sprouts. The anti-angiogenic ADAMTS1 is induced by shear stress and oxygen and is strongly expressed in well perfused vessels. These factors contribute to an endothelial system by which angiogenesis is induced in areas of reduced blood flow and oxygen pressure.
