Background: Observational cohort studies using pregnancy data are mandatory for the analysis of drug safety in pregnancy since randomised controlled trials usually exclude pregnant women. Pregnancies with valproate (VPA) exposure during the first trimester were analysed to determine the risk of adverse pregnancy outcomes spontaneous abortion (SAB) and major birth defects. Effects of VPA dose, treatment regime in mono- or polytherapy and VPA treatment discontinuation during the first trimester of pregnancy were determined. Statistical models that adequately incorporate time-dependent VPA treatment are presented.
Methods: VPA exposed pregnancies (n=484) prospectively collected by the Berlin Embryotox Center of Clinical Teratology and Drugs Safety in Pregnancy between 1997 and 2016 were matched at a ratio of 1:3 to a randomly selected comparison cohort not exposed to any teratogens during pregnancy (n=1446).
Results: There was no statistically significant increased risk of SAB after VPA exposure [HRadj 1.31 (95% CI 0.85-2.02)] and the risk was not influenced by VPA treatment discontinuation. In contrast, major birth defect risk was significantly higher [ORadj 2.61 (95% CI 1.51-4.50)], and in particular for defects of the nervous system [ORadj 5.69 (95% CI 1.73-18.78)], especially for severe microcephaly [ORadj 6.65 (95% CI 1.17-37.68)], for hypospadias [ORadj 19.49 (95% CI 1.80-210.73)] and for defects of the urinary system [ORadj 6.51 (95% CI 1.48-28.67)]. Results showed an increased risk for women with continued first trimester VPA treatment [ORadj 3.66 (95% CI 2.04-6.54)] and lower risks for early treatment discontinuation (≤ gestational week 5+0) [ORadj 1.24 (95% CI 0.28-5.39)]. The dose of VPA had a strong effect on the risk of major birth defects [≥ 1500mg/d: ORadj 5.41 (95% CI 2.32-12.66)]. Overall, the risk increased by 15% for a daily dose increase of 100mg/d [OR 1.15 (95% CI 1.08-1.23)]. VPA dose in first trimester had a stronger impact on the risk of major birth defects than antiepileptic poly- versus monotherapy.
Conclusion: The risk of major birth defects after exposure to VPA during the first trimester of pregnancy increased with VPA dose and was lower after VPA treatment discontinuation. No increased risk for SAB was found.
Einleitung: Die Durchführung von Beobachtungsstudien basierend auf Schwanger-schaftsdaten sind für die Analyse der Arzneimitteltherapiesicherheit in der Schwanger-schaft unerlässlich, da randomisierte kontrollierte Studien in der Regel schwangere Frauen ausschließen. Schwangerschaften mit Valproat (VPA)-Exposition im ersten Tri-mester der Schwangerschaft wurden analysiert, um das Risiko von unerwünschten Schwangerschaftsausgängen wie Spontanaborte und angeborenen Fehlbildungen zu bestimmen. Der Einfluss der VPA Dosis, des Behandlungsregimes in Mono- oder Poly-therapie und der Einnahmedauer von VPA während des ersten Trimesters der Schwan-gerschaft wurden ermittelt. Statistische Modelle, die die zeitabhängige VPA-Therapie an-gemessen berücksichtigen, werden vorgestellt. Methoden: Schwangerschaften mit VPA-Exposition (n=484), die zwischen 1997 und 2016 prospektiv vom Berliner Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonalt-oxikologie erhoben wurden, wurden mit einer zufällig ausgewählten Vergleichskohorte analysiert, die während der Schwangerschaft keine Einnahme von Teratogenen hatte (n=1446). Ergebnisse: Das Risiko für Spontanaborte war nach Einnahme von VPA im ersten Tri-mester der Schwangerschaft nicht erhöht [HRadj 1,31 (95% KI 0,85-2,02)] und es konnte kein Effekt der Einnahmedauer von VPA gezeigt werden. Im Gegensatz dazu war das Risiko für angeborene Fehlbildungen signifikant erhöht [8,7% vs. 3,4%; ORadj 2,61 (95% KI 1,51-4,50)], allgemein für Defekte des Nervensystems [ORadj 5,69 (95% KI 1,73-18,78)], insbesondere für schwere Mikrozephalie [ORadj 6,65 (95% KI 1,17-37,68)], für Hypospadie [ORadj 19,49 (95% KI 1,80-210,73)] und für Defekte des Harnsystems [ORadj 6,51 (95% KI 1,48-28,67)]. Feten von schwangeren Frauen, die VPA nicht im ersten Tri-mester abgesetzt hatten, hatten ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen [ORadj 3,66 (95% KI 2,04-6,54)]. Das Risiko nach Absetzen bis zur Schwangerschaftswoche 5 war hingegen geringer [ORadj 1,24 (95% KI 0,28-5,39)]. Die Dosis von VPA hatte einen starken Effekt auf das Risiko für angeborenen Fehlbildungen [1500mg/d: ORadj 5,41 (95% KI 2,32-12,66)]. Insgesamt stieg das Risiko um 15% für eine tägliche Dosissteige-rung von 100mg/Tag [OR 1,15 (95% KI 1,08-1,23)]. Die Dosis von VPA im ersten Tri-mester hatte einen stärkeren Einfluss auf das Risiko von angeborenen Fehlbildungen als die Einnahme von VPA in Poly- oder Monotherapie. Schlussfolgerung: Das Risiko für angeborene Fehlbildung nach Einnahme von VPA im ersten Trimester der Schwangerschaft ist erhöht und abhängig von der Dosis und der Einnahmedauer. Ein erhöhtes Risiko für Spontanaborte im Zusammenhang mit VPA wurde nicht gefunden.
