dc.contributor.author
Stöckle, Angela
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:16:36Z
dc.date.available
2010-02-16T08:01:23.677Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4835
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9034
dc.description.abstract
Der organische Anionentransporter OATP1B1(SLCO1B1) ist ein Transportprotein,
das an der sinusoidalen Membran der Hepatozyten lokalisiert ist und die
Aufnahme einer Vielzahl von Substraten, einschließlich Arzneistoffen, aus dem
Pfortaderblut in die Leber steuert. Kürzliche Untersuchungen zeigten, dass
genetische Polymorphismen von OATP1B1 dessen Transportfunktion beeinflussen.
Die mögliche Konsequenz einer veränderten Pharmakokinetik mit individueller
Medikamenten-Disposition, auch hinsichtlich einer hohen intersubjektiven
Variabilität in der Pharmakotherapie, ist interessanter Diskussionsgegenstand
einer zunehmenden Zahl von Untersuchungen. Zielstellung: Die
pharmakogenetischen Effekte der Haplotypen OATP1B1 (organic anion transporting
polypeptide 1B1) *1a, *1b (A388G) und *5 (T521C) auf die Pharmakokinetik einer
Einzeldosis des Cholesterinsenkers Pravastatin bei weißen Europäern wurden
untereinander verglichen. Methoden: Nach Genotypisierung von 423 Freiwilligen
wurden 30 gesunde männliche Probanden kaukasischer Abstammung entsprechend
ihres OATP1B1 – Haplotyps ausgewählt und einer Gruppe zugeordnet. Jede der
drei Gruppen umfasste zehn Individuen, die entweder homozygote oder
heterozygote Träger der Variante OATP1B1 *1a, *1b oder *5 waren. Nach einer
Einzeldosis von 40 mg Pravastatin wurden die kinetischen Parameter der
Disposition für Pravastatin gemessen. Hauptzielgröße war die
Plasmakonzentrations–Zeit–Kurve in der Zeit null bis sechs Stunden nach
Medikamenteneinnahme [AUC(0-6)]. Die Pravastatin-Konzentrationen in Plasma und
Urin wurden mittels Hochleistungsflüssigkeitchromatographie (HPLC) bestimmt.
Ergebnisse: Die Messwerte für AUC(0-6) bei Probanden der Genotypen *1a/ *1a,
*1a/ *1b oder *1b/ *1b und *1a/ *5 betrugen jeweils 114,5 ± 68,6µg . L –1 . h,
74,8 ± 35,6 µg . L –1 . h und 163,0 ± 64,6 µg . L –1 . h mit hoch
signifikanten Unterschieden zwischen allen drei Studiengruppen (P = 0,006) und
zwischen den Trägern des Haplotyps *1b und *5 (P = 0,002). Eindrucksvoll war,
dass die Werte für AUC (0-6) der Gruppe OATP1B1 *1b um mehr als 60 % niedriger
waren gegenüber der Gruppe des Haplotyps OATP1B1 *1a, obwohl dieser
Unterschied keine statistische Signifikanz erreichte. Allerdings war in der
Gruppe der OATP1B1 *1b - Allelträger die Menge an über den Urin
ausgeschiedenem Pravastatin in der Zeit null bis zwölf Stunden [Ae (0-12)]
signifikant vermindert ( 1729 ± 907 µg ) im Vergleich zur Kontrollgruppe des
Wildtyps OATP1B1 *1a ( 2974 ± 1590 µg) (P = 0,049). Innerhalb der Gruppe
OATP1B1 *5 wurden die höchsten Werte für AUC (0 – 6) gemessen. Diese
unterschieden sich signifikant von den Werten der für OATP1B1 *1a homozygoten
Studienteilnehmer (P = 0,049 ) und den Ergebnissen für die Gruppe der homo-
und heterozygoten Träger von OATP1B1 *1b (P = 0.002); der Mittelwert für AUC
(0 – 6) der Gruppe *5 betrug 142 % im Vergleich zur Referenzgruppe *1a.
Schlussfolgerung: Ein signifikanter Effekt der untersuchten OATP1B1-
Haplotypen auf die Disposition von Pravastatin war feststellbar. Während die
Expression von OATP1B1 *5 die hepatozelluläre Aufnahme von Pravastatin
verzögerte, schien die Variante *1b die OATP1B1– abhängige Aufnahme des
Medikaments zu beschleunigen. Die Transportfunktion von OATP1B1 zeigte sich
somit interessanterweise gegensätzlich beeinflussbar. Dies gilt als einer der
ersten Berichte, die darauf hinweisen, dass verbesserte Transporteigenschaften
in vitro, bedingt durch polymorphe Transportergene, tatsächlich die
Pharmakokinetik eines Medikaments in vivo verändern. Vorhergehende klinische
Studien konnten den Effekt der Haplotypen OATP1B1 *1b und OATP1B1 *5 nicht
parallel isoliert darstellen. Vermutlich trägt die vermehrte Aufnahme einiger
Arzneimittel aus dem Pfortaderblut zu einer niedrigeren oralen
Bioverfügbarkeit bei und darüber hinaus zu einem vermehrten hepatischen first-
pass Mechanismus bestimmter Komponenten. Weitere in vivo- Studien sind
erforderlich, um die hier vorgestellten Ergebnisse zu bestätigen. Dennoch
lässt sich auf deren Grundlage vermuten, dass OATP1B1-Haplotypen auf
bemerkenswerte Weise zur interindividuellen Variabilität in der Disposition
von Arzneistoffen beitragen, die dem Substratspektrums dieses
Transportproteins angehören.
de
dc.description.abstract
The organic anion transporting polypeptide OATP1B1 (SLCO1B1) is a transport
protein, which is located at the sinusoidal membrane of hepatocytes. It
regulates the uptake of a various number of substrates, including drugs, from
portal venous blood into the liver. Recent studies demonstrated, that genetic
polymorphisms in OATP1B1 have impact on its transport function. The possible
consequence of altered pharmacokinetics and individual drug disposition, also
regarding the high intersubject variabilities in pharmatherapy, is an
interesting matter of discussion of a growing number of studies. Objective:
The pharmacogenetic effects of OATP1B1 (organic anion transporting polypeptide
1B1) *1a, *1b (A388G) und *5 (T521C) haplotypes on single-dose
pharmacokinetics of the cholesterol-lowering drug pravastatin in white
Europeans were compared. Methods: 423 volunteers were genotyped, of which 30
healthy male Caucasians were chosen and grouped according to their OATP1B1
haplotype. Each of the three groups comprised 10 individuals who were either
homozygous or heterozygous carriers of the OATP1B1 *1a, *1b or *5 variant.
After a single oral dose of 40 mg pravastatin, the pharmacokinetic parameters
of pravastatin disposition were analyzed. The primary parameter was the area
under the plasma concentration-time curve from time 0 to 6 hours [AUC (0-6)]
after oral drug intake. The concentration of pravastatin in plasma and urine
was determined by high performance liquid chromatography (HPLC). Results:
Values for AUC(0-6) in individuals of *1a/ *1a, *1a/ *1b or *1b/ *1b and *1a/
*5 genotype were 114,5 ± 68,6µg . L –1 . h, 74,8 ± 35,6 µg . L –1 . h and
163,0 ± 64,6 µg . L –1 . h, respectively, with highly significant differences
across all 3 study groups (P = 0,006) and between carriers of the *1b and *5
haplotype (P = 0,002). Interestingly, AUC(0-6) values from the OATP1B1 *1b
group were more than 60% lower than those derived from subjects carrying the
reference OATP1B1 *1a haplotype, although this difference did not reach
statistical significance. However, the amount of pravastatin excreted into the
urine from time 0 to 12 hours [Ae (0-12)] was significantly reduced in the
OATP1B1 *1b allele group ( 1729 ± 907 µg ) compared with the *1a wild-type
control group ( 2974 ± 1590 µg) (P = 0,049). Within the OATP1B1 *5 group, the
highest values for AUC (0-6) were recorded and were significantly different
from values of homozygous individuals with the OATP1B1 *1a haplotype (P =
0,049 ) and results of the group of homo- or heterozygous carriers of the
OATP1B1 *1b variant (P = 0.002); the mean for AUC (0-6) of the *5 group was
142 % compared to the *1a reference group. Conclusion: A significant effect of
tested OATP1B1 haplotypes on pravastatin disposition could be demonstrated.
Whereas expression of OATP1B1*5 delayed the hepatocellular uptake of
pravastatin, the variant *1b seemed to accelerate OATP1B1-dependent uptake of
the drug. The transport function of OATP1B1 interestingly showed to be
inversely affectable. This is one of the first reports indicating that
improved in vitro transport characteristics by polymorphic transporter genes
do actually alter in vivo pharmacokinetics of a drug. In earlier clinical
trials the effect of the haplotypes OATP1B1 *1b and OATP1B1 *5 could not be
investigated separately. Enhanced uptake of certain drugs from portal venous
blood presumably contributes to a lower oral bioavailability and moreover to
an enhanced hepatic first-pass mechanism of certain compounds. Further in
vitro studies are necessary to confirm these results. However it can be
assumed on this basis, that OATP1B1 haplotypes notably contribute to
interindividual variability in the disposition of OATP1B1 substrate drugs.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Bedeutung genetischer Polymorphismen in OATP1B1 (SLC21A6) für die
Pharmakokinetik von Pravastatin
dc.contributor.firstReferee
Priv.-Doz. Dr. med. Th. Gerloff
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. I. Cascorbi
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. R. Kreutz
dc.date.accepted
2010-03-19
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000015659-5
dc.title.subtitle
Nachweis gegensätzlicher Effekte der Haplotypen *5 und *1b
dc.title.translated
Impact of genetic polymorphisms in OATP1B1 (SLC21A6) on pravastatin kinetics
en
dc.title.translatedsubtitle
Evidence for inverse effects of haplotypes *5 and *1b
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000015659
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000011551
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access