Background: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most aggressive and difficult to treat diseases, leading to death in up to 80% of patients within 2 years from the diagnosis. Considering its increasing incidence and its high mortality rate some authors expected the PDAC to become the second leading cancer-related death by 2030. Neural invasion is present in up to 90% of the patients who undergo curative surgery because of PDAC and is a known negative prognostic factor, being associated with early recurrence after surgery and low overall survival. The role of neoadjuvant chemotherapy in PDAC and its role in neural invasion is controversially debated. The identification and characterization of circulating non-invasive markers for neural invasion in PDAC could help the quantification of neural invasion, leading to a personalization of oncological therapies targeted against neural invasion, both in neoadjuvant and adjuvant treatment modalities. Placental growth factor (PlGF) was originally identified as an angiogenic growth factor and homologue of the vascular endothelial growth factor (VEGF). Further studies characterized PlGF as an axon guidance factor that controls neurite sprouting and outgrowth. Given its role as an axon guidance factor, we investigated the role of PlGF in neural invasion of PDAC. Methods: From 1st of January 2019 until the 31st of December 2022 we collected and analyzed serum levels of PlGF and its soluble receptor sFlt1 of 40 patients who underwent curative surgery because of PDAC together with follow up data (time to recurrence and overall survival) and histopathological characteristics (pTNM-Stadium, G-, L-, Pn-, R-, V-status). We conducted further histopathological and histomorphometric analysis of the surgery blocks, including semiquantitative analyses of the intratumoral and extratumoral neural invasion and of the invaded nerve fraction (NF), defined as the number of invaded nerves related to the number of examined nerves. Results: High serum concentrations of PlGF/sFlt-1, as a measure of unbound and hence bioactive PlGF, are associated with Pn (p = 0,009). High serum concentrations of PlGF correlate with higher nerve fractions (NF) (p = 0,040 in 10 HPF, 0,009 in 20 HPF), likely showing a stimulating effect of PlGF on cancer cells. Discussion: In this study we identify and suggest PlGF and its biological active form measured as the Ratio PlGF/sFlt-1, as one of the stimulating factors of neural invasion in PDAC and we identified it as a non-invasive marker of neural invasion in PDAC. These results could lead to a personalization of oncological therapies for patients affected by PDAC, inhibiting neural invasion in a neoadjuvant or adjuvant approach, reducing the risk of tumor recurrence.
Zusammenfassung: Hintergrund: Das Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) gilt als eines der aggressivsten und schwer therapierbaren Karzinome und führt in bis zu 80% der Patient:innen innerhalb von 2 Jahren nach Diagnosestellung zum Tod. Die perineurale Invasion (Pn) wird bei bis zu 90% der PDAC histologisch nachgewiesen und stellt einen unabhängigen Risikofaktor für das Auftreten des Frührezidivs und einer erhöhten Sterblichkeit nach kurativer Resektion dar. Die Identifikation und Charakterisierung zirkulatorischer Marker für die neurale Invasion könnte die nicht-invasive Diagnostik zur Quantifizierung der neuralen Invasion ermöglichen und darüber hinaus zu einer Personalisierung der onkologischen Therapie und der Entwicklung von zielgerichteten Therapiestrategien führen, um neurale Invasion im neoadjuvanten oder adjuvanten Ansatz zu hemmen. Placental growth factor (PlGF) wurde ursprünglich als ein angiogener Wachstumsfaktor und Homolog des vascular endothelial growth factors (VEGF) beschrieben. Zwischenzeitlich wurde PlGF aber auch als axon guidance Faktor charakterisiert, der das Aussprossen und das gerichtete Wachstum von Neuriten kontrolliert. Angesichts seiner Eigenschaften als axon guidance Faktor, untersuchten wir die Rolle von PlGF für die neurale Invasion im PDAC. Methoden: Vom 1. Januar 2019 bis 31. Dezember 2022 sammelten und analysierten wir die Serumkonzentration von PlGF und seines löslichen Rezeptors sFlt-1 bei 40 Patient:innen, die aufgrund einer Diagnose von PDAC operiert worden sind, zusammen mit deren Follow Up Daten (time to recurrence, overall survival) und ihren histopathologischen Charakteristika (pTNM-Stadium, G-, Pn-, R-, L-, V- Status). Wir untersuchten die Gewebeblöcke mittels semiquantitativer und morphometrischer Analysen auf das Vorhandensein von intratumoraler und extratumoraler neuraler Invasion und ermittelten die Nervenfraktion (NF), definiert als Zahl der durch Tumorzellen infiltrierten Nerven bezogen auf die untersuchten Nerven. Ergebnisse: Hohe Serumkonzentrationen der Ratio von PlGF/sFlt-1, als Maß für die ungebundene und biologisch aktive Form von PlGF, sind mit einem positiven Pn-Status (p = 0,009) assoziiert. Darüber hinaus korrelieren hohe Serumkonzentrationen von PlGF mit einer höheren Nervenfraktion (p = 0,040 in 10 high-power-field (HPF); p = 0,009 in 20 HPF), sodass eine stimulierende Funktion von PlGF auf die neurale Invasion denkbar ist. Diskussion: In dieser Studie identifizierten wir PlGF als nicht-invasiven, zirkulatorischen Marker für das Vorhandensein der neuralen Invasion und als möglichen stimulierenden Faktor für die neurale Invasion im PDAC. Diese Erkenntnisse könnten zu einer Personalisierung der onkologischen Therapie für die an PDAC erkrankten Patient:innen führen, um neurale Invasion in neoadjuvanten oder adjuvanten Therapiekonzepten zu hemmen und somit das Risiko der Tumorrezidive zu senken.
