Weltweit stellt die chronische Niereninsuffizienz eine der häufigsten Ursachen für Mortalität und Morbidität dar. Insbesondere im höheren Alter erkrankt ein Großteil der Bevölkerung an chronischen Nierenerkrankungen. Strukturelle und funktionelle Veränderungen der Niere führen zu einer im Alter stetig abnehmenden Nierenfunktion, welche durch Komorbiditäten weiterhin verschlechtert werden kann. Ähnliche Prozesse sind in der alternden Niere von Ratten des Stammes Sprague-Dawley (SD) zu beobachten. In der Entstehung und Aufrechterhaltung von chronischen Nierenerkrankungen spielt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAS) eine entscheidende Rolle und wichtige therapeutische Strategien beruhen auf der Inhibition einzelner Komponenten des klassischen Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wie des Angiotensin Converting Enzyme (ACE) und dem AT1-Rezeptor. Die Entdeckung des nicht-klassischen RAS und seines aktiven Peptids Angiotensin(1-7) (Ang(1-7)) eröffnete allerdings neue therapeutische Perspektiven, da es vielen der pathogenetisch ungünstigen Effekte des klassischen RAS entgegen wirkt. In dieser Arbeit wird ein transgenes Tiermodell untersucht, das das Schlüsselenzym des nicht-klassischen RAS, Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2), in glatten Muskelzellen der Gefäßwand überexprimiert (TGR(SM22hACE2)). Nachdem die Zelltyp-spezifische Expression des Transgens nachgewiesen wurde, erfolgte eine telemetrische Untersuchung von Herz-Kreislauf-Parametern sowie der Nierenfunktion junger und alter Tiere. Die transgenen Tiere zeigten im jungen Alter keine Unterschiede hinsichtlich des Blutdrucks und der Nierenfunktion im Vergleich zu Wildtyp-Tieren des Stammes Sprague-Dawley. Im hohen Alter allerdings zeigen die Wildtyptiere eine deutliche Abnahme der Nierenfunktion mit dem Auftreten von Proteinurie, Albuminurie und deutlichen histologischen Veränderungen. Weiterhin zeigten die Nieren der Wildtyp-Tiere im Alter eine erhöhte Expression von Markergenen für Schädigungen der Niere. Diese Funktionsstörung der Nieren war in den transgenen Tieren deutlich abgeschwächt: sie wiesen keine relevante Proteinurie auf. Ebenso waren die histologischen sowie molekularbiologischen Zeichen der Nierenschädigung deutlich schwächer ausgeprägt. Diese Er- gebnisse deuten darauf hin, dass das nicht-klassische RAS mit seinen Schlüsselproteinen ACE2, Angiotensin(1-7) und dem Angiotensin(1-7)-Rezeptor Mas eine nephroprotektive Rolle in der Entstehung von chronischen Nierenerkrankungen spielen.
Chronic kidney disease is one of the most prevalent conditions worldwide, especially among the aged population. With ageing, a decline in renal function can be observed that is aggravated by comorbidity. These physiological and pathophysiological processes in the ageing kidney are accompanied by morphological and structural changes. Interestingly, the laboratory rat strain Sprague-Dawley (SD) displays a decline in kidney function with age that is comparable to ageing-related processes in the human kidney. The classical Renin-Angiotensin-Aldosterone-System (RAS) is known to play a pivotal role in the pathophysiology of many cardiovascular diseases as well as in chronic kidney disease. Its key components the Angiotensin-converting enzyme (ACE), Angiotensin II and its receptor AT1 have become important targets in the therapeutic strategy fighting chronic cardiovascular and kidney disease. However, when the non-classical axis of the RAS and its key players, Angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), Angiotensin(1-7) and Mas receptor, were discovered this axis was shown to be able to counteract many of the deleterious actions of the classical RAS. This study evaluates whether activation of the ACE2-Angiotensin(1-7)-Mas-axis has protective effects in chronic kidney disease. For this, we employ a transgenic rat model that overexpresses ACE2 specifically in vascular smooth muscle cells (TGR(SM22hACE2)). After verification of cell type specific expression of the transgene cardiovascular parameters and renal function were assessed in young as well as in aged animals. Telemetric measurement revealed no significant difference in blood pressure between transgenic and wild type animals, neither in young nor in older age. In young animals, there was also no obvious difference in renal function. However, with age the SD rats we observed the development of severe proteinuria with leading albuminuria. This decline in renal function was significantly less pronounced in aged transgenic animals. Concomitantly, mRNA expression levels of renal marker genes as well as histologic signs of renal damage were lower in TGR(SM22hACE2) animals when compared to wildtype SD rats. These findings suggest a renoprotective role of the non-classical RAS in chronic renal disease.
