This doctoral thesis is based on the publication by Wildner et al. (2024) with the title “Extracellular ATP inhibits excitatory synaptic input on parvalbumin positive interneu-rons and attenuates gamma oscillations via P2X4 receptors” published in the British Journal of Pharmacology. Hippocampal gamma oscillations arise from synchronous interactions between excita-tory pyramidal cells and inhibitory, parvalbumin-positive interneurons. They are asso-ciated with higher cognitive functions and represent a potential biomarker for psychiat-ric disorders. ATP as a neuromodulator influences synaptic transmission and inhibits gamma oscillations. The aim of this work was to investigate the effect of ATP on hippo-campal gamma oscillations and glutamatergic synaptic transmission onto parvalbu-min-positive interneurons. In this in vitro study, measurements of local field potentials, whole-cell patch clamp recordings, calcium imaging, and confocal microscopy of parvalbumin-positive inter-neurons were conducted on acute brain slices from rats and mice. Effects were exam-ined using pharmacological blockade and genetic knockout. It was observed that ATPγS, a stable analogue of ATP, attenuates excitatory synaptic transmission onto parvalbumin-positive interneurons in the CA3 region of the hippo-campus. This effect was blocked by pharmacological antagonists and genetic knock-out of the P2X4 receptor. Using calcium imaging, the calcium chelator BAPTA and dynasore, it was revealed that this attenuation relies on calcium-mediated and dy-namin-dependent internalization of AMPA receptors. This synaptic transmission was mediated by calcium-permeable AMPA receptors and was found to be crucial for maintaining gamma oscillations. ATPγS attenuated the power of hippocampal gamma oscillations but not their frequency through activation of P2X4 receptors. The results describe a new role of the P2X4 receptor in modulating synaptic transmis-sion onto interneurons in a calcium-dependent manner. It furthermore demonstrates a function for the P2X4 receptor in oscillatory network activity.
Der folgende Manteltext basiert auf der Veröffentlichung von Wildner et al. (2024) mit dem Titel "Extracellular ATP inhibits excitatory synaptic input on parvalbumin positive interneurons and attenuates gamma oscillations via P2X4 receptors", welche im Bri-tish Journal of Pharmacology publiziert wurde. Hippokampale Gamma-Oszillationen entstehen aus synchronen Wechselwirkungen zwischen exzitatorischen Pyramidenzellen und inhibitorischen, Parvalbumin-positiven Interneuronen. Sie sind mit höheren kognitiven Funktionen verbunden und stellen ei-nen potenziellen Biomarker für psychiatrische Störungen dar. ATP als Neuromodula-tor beeinflusst die synaptische Übertragung und hemmt Gamma-Oszillationen. Das Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von ATP auf hippokampale Gamma-Oszillationen und die glutamaterge synaptische Übertragung auf Parvalbumin-positive Interneuronen zu untersuchen. In dieser In-vitro-Studie wurden Messungen lokaler Feldpotentiale, Ganz-Zell-Patch-Clamp-Ableitungen, Calcium-Imaging und konfokale Mikroskopie von Parvalbumin-positiven Interneuronen an akuten Hirnschnitten von Ratten und Mäusen durchge-führt. Effekte wurden unter Verwendung pharmakologischer Blockaden und eines ge-netischen Knockouts untersucht. Es wurde beobachtet, dass ATPγS, ein stabiles Analogon von ATP, die erregende sy-naptische Übertragung auf Parvalbumin-positive Interneurone in der CA3-Region des Hippocampus abschwächt. Dieser Effekt konnte durch pharmakologische Antagoni-sierung und genetischen Knockout des P2X4-Rezeptors blockiert werden. Unter Ver-wendung von Calcium-Imaging, des Kalziumchelators BAPTA und Dynasore, wurde gezeigt, dass dieser Effekt auf einer kalziumvermittelten und Dynamin-abhängigen Internalisierung von AMPA-Rezeptoren beruht. Die untersuchte synaptische Übertra-gung wurde durch kalziumpermeable AMPA-Rezeptoren vermittelt, für welche eine entscheidende Rolle in der Aufrechterhaltung von Gamma-Oszillationen identifiziert wurde. ATPγS schwächte die Leistung hippokampaler Gamma-Oszillationen, jedoch nicht deren Frequenz, durch Aktivierung der P2X4-Rezeptoren. Die Ergebnisse beschreiben eine neue Rolle für den P2X4-Rezeptor bei der kalzium-abhängigen Modulation der synaptischen Übertragung auf Interneurone. Sie weist außerdem eine Funktion für den P2X4-Rezeptor in der oszillatorischen Netzwerkakti-vität nach.
