Die Pathogenese chronisch entzündlicher Krankheiten wie rheumatoide Arthritis, juvenile idiopathische Arthritis und chronisch entzündliche Darmerkrankungen wird vermutlich durch T-Zellen initiiert und aufrechterhalten, obwohl die genauen Mechanismen weitgehend unklar bleiben. Therapien, die auf CD4+ Th-Zellen abzielen, zeigen Wirksamkeit, führen jedoch oft zu anhaltendem Verlust des CD4+ Th-Zell-Kompartiments und damit zu einer Immunschwäche. Daher besteht ein Bedarf, funktionelle Biomarker zu identifizieren, die CD4+ Th-Zellen charakterisieren, die chronische entzündliche Prozesse antreiben, um die gezielte Eliminierung oder Reprogrammierung pathogener Th-Zellen zu ermöglichen, ohne schützende und regulatorische Th-Zell-Kompartimente zu beeinträchtigen. Durch in-vitro-Modelle zur Differenzierung von Th-Zellen, die proinflammatorischer Th-Zellen im Kontext chronisch entzündlicher Erkrankungen simulieren, und der Ermittlung ihrer Genexpressionsmuster und miRNA-Profile haben wir funktionelle Biomarker für pathogene Th-Zellen identifiziert, die selektiv in Th-Subpopulationen aus den entzündeten Gelenken von Patienten mit verschiedenen Formen von Arthritis exprimiert werden. Drei durch pleiotrope Transkriptionsfaktoren induzierte miRNAs wurden sowohl in murinen als auch in humanen proinflammatorischen Th-Zellen identifiziert und deren physiologische Funktionen durch den Einsatz modifizierter zellpenetrierender RNA, sogenannter Antagomire, zur miRNA-Inhibition in primären Lymphozyten untersucht. Hierbei kontrolliert miR-182 die Proliferation, miR-148a das Überleben und miR-31 die Mobilität proinflammatorischer Th1-Zellen. In einer präklinischen Arthritis-Modell konnte gezeigt werden, dass die Hemmung von miR-182 die Entzündung im Transfermodell der Ovalbumin-induzierten Arthritis verringert. Die systemische Verabreichung von miR-148a spezifischen Antagomiren reduzierte die Anzahl proinflammatorischer Th1-Zellen im entzündeten Darm und milderte die Entzündung, ohne die Anzahl der antigenspezifischen Gedächtnis-Th-Zellen zu verringern, die in einer schützenden, impfstoffähnlichen Immunantwort generiert worden waren. Trotz Erfolgen bei der Hemmung von miR-182 und miR-148a hielt die Entzündung in den präklinischen Mausmodellen an, was die Notwendigkeit verbesserter präklinischer Modelle betont, die den Verlauf menschlicher chronisch entzündlicher Erkrankungen widerspiegeln. Solche Modelle sind entscheidend für den Transfer der Ergebnisse in klinische Studien zur Verwendung von Antagomiren für die Behandlung von chronisch entzündlichen Erkrankungen.
