dc.contributor.author
Leber, Joachim
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:12:27Z
dc.date.available
2014-12-15T15:38:29.868Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4769
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8969
dc.description.abstract
Klinische und tierexperimentelle Studien belegen, dass E2 und seine Rezeptoren
eine wichtige Rolle im Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen spielen.
Allerdings sind die zugrunde liegenden Mechanismen bisher nur ungenügend
verstanden. In dieser Arbeit sollte geklärt werden, inwieweit der
Östrogenrezeptor α (ERα) den Verlauf eines Myokardinfarkts beeinflussen kann.
Hierzu diente ein neues Mausmodell mit einer Kardiomyozyten-spezifischen ERα-
Überexpression (ERαOE). In diesen Mäusen war die Proteinexpression des
kardialen ERα im Vergleich zu WT-Mäusen um das 10-12fache und die
Phosphorylierung des ERα, d.h. seine Aktivierung um das 3-5fache erhöht. Es
konnte zudem gezeigt werden, dass der ERα bei ERαOE-Mäusen verstärkt im
Zellkern lokalisiert war, was ein Indiz dafür sein könnte, dass die Wirkung
des ERα als Transkriptionsfaktor bei ERαOE- gegenüber WT-Mäusen verstärkt ist.
Im Grundzustand zeigten ERαOE-Mäuse im Vergleich zu WT-Mäusen ein signifikant
erhöhtes Herzgewicht, welches mit einem erhöhten linksventrikulären Volumen
und einem Längenwachstum der Kardiomyozyten einherging. Zusätzlich war die
Expression der Hypertrophiemarkergene NPPA, NPPB und Myh7 gesteigert. Dies
sind Merkmale einer ekzentrischen Hypertrophie, wie sie auch bei Schwangeren
oder Athleten beobachtet werden können. Zwei Wochen nach MI konnten weder
geschlechts- noch genotypspezifische Unterschiede hinsichtlich der
Überlebensrate festgestellt werden. Auffällig war jedoch, dass weibliche
ERαOE-Mäuse nach der akuten Phase des MI vollständig überlebten und dass sie
als einzige der untersuchten Gruppen weder eine signifikante Zunahme des
linksventrikulären Volumens noch eine signifikante reduzierte
linksventrikuläre Wanddicke aufwiesen. Zusammen mit dem Befund, dass die
Induktion Fibrose-assoziierter Gene wie Col1 und Col3 bei ERαOE-Weibchen nach
Infarkt signifikant schwächer als bei WT-Weibchen ausfiel, deuten diese
Ergebnisse darauf hin, dass die Überexpression des ERα bei Weibchen
möglicherweise den Prozess des post-infarziellen Gewebeumbaus positiv
beeinflusst. Bei männlichen ERαOE-Mäusen konnte im Vergleich mit WT-Männchen
beobachtet werden, dass die Mitochondrienatmung im Periinfarktbereich besser
erhalten blieb und dass dies mit einer perinukleären Akkumulation von
Mitochondrien in diesem Bereich einherging. Dennoch genügten diese Effekte
nicht, um eine Verbesserung des Zustands nach MI zu erreichen. Zusammenfassend
zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die ERα-Aktivierung in
Kardiomyozyten im Speziellen bei weiblichen Tieren einen möglichen
Therapieansatz bei der Behandlung der koronaren Herzerkrankung darstellt,
welcher zu einem besseren kardialen Remodeling nach Myokardinfarkt führt.
de
dc.description.abstract
Clinical and experimental studies demonstrate that E2 and its receptors play
an important role in the context of cardiovascular disease. However, the
underlying mechanisms are yet poorly understood. Aim of this work was to
investigate the role of estrogen receptor α (ERα) in the setting of myocardial
infarction. For this purpose we generated a new mouse model with
cardiomyocyte-specific overexpression of ERα (ERαOE). In these mice protein
expression of the cardiac ERα was increased 10-12 fold, and phosphorylation of
ERα, ie its activation increased 3-5 fold compared to WT mice.
Immunofluorescence data demonstrated a more intense ERα signal in the LV of
ERα-OE mice with the strongest signal in the nuclei of cardiomyocytes,
indicating a stronger effect of ERα as a transcription factor in ERαOE versus
WT mice. At the basal level ERαOE mice showed a significantly increased heart
weight, associated with increased left ventricular volume and cardiomyocyte
length compared to WT mice. Additionally the expression of hypertrophy markers
NPPA, NPPB and MYH7 was enhanced. These are characteristics of an eccentric
hypertrophy and have been observed in hearts during pregnancy or in athlete´s
hearts after endurance training. Two weeks after MI, survival analysis proved
neither gender nor genotype-specific differences. Strikingly, however, female
ERαOE mice completely survived after the acute phase of MI and in contrast to
the other groups they exclusively showed neither significantly increased left
ventricular volume nor significantly reduced left ventricular wall thickness.
Together with the finding that the induction of fibrosis-associated genes Col1
and Col3 turned out significantly weaker in ERαOE females than in WT females
after MI, these results suggest that the overexpression of ERα in females may
be beneficial during remodeling after MI. Male ERαOE mice showed better
maintainance of mitochondrial respiration in the peri-infarct area when
compared to WT males. This was associated with a perinuclear accumulation of
mitochondria in this area. However, these effects were not sufficient to
improve recovery after MI. In summary, this work shows that, particularly in
females, cardiomyocyte ERα could be an interesting therapeutical target in the
treatment of coronary heart disease to improve cardiac remodeling after MI.
en
dc.format.extent
121 Bl.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
estrogen receptor
dc.subject
myocardial infarction
dc.subject
cardiac fibrosis
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Analyse der Rolle des Östrogenrezeptors α nach Myokardinfarkt anhand eines
transgenen Mausmodells
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Matthias Melzig
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Vera Regitz-Zagrosek
dc.date.accepted
2014-11-20
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000098065-2
dc.title.translated
Analysis of the role of Estrogen receptor α in the heart in a transgenic mouse
model
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000098065
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000016196
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access