id,collection,dc.contributor.author,dc.contributor.firstReferee,dc.contributor.furtherReferee,dc.contributor.gender,dc.date.accepted,dc.date.accessioned,dc.date.available,dc.date.issued,dc.description.abstract[de],dc.description.abstract[en],dc.format.extent,dc.identifier.uri,dc.identifier.urn,dc.language,dc.rights.uri,dc.subject,dc.subject.ddc,dc.title,dc.title.translated[en],dc.type,dcterms.accessRights.dnb,dcterms.accessRights.openaire,dcterms.format[de],refubium.affiliation[de],refubium.mycore.derivateId,refubium.mycore.fudocsId "20c52cf8-4952-4e9e-a071-91e1a8c6831c","fub188/14","Leber, Joachim","Prof. Dr. Matthias Melzig","Prof. Dr. Vera Regitz-Zagrosek","m","2014-11-20","2018-06-07T18:12:27Z","2014-12-15T15:38:29.868Z","2014","Klinische und tierexperimentelle Studien belegen, dass E2 und seine Rezeptoren eine wichtige Rolle im Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen spielen. Allerdings sind die zugrunde liegenden Mechanismen bisher nur ungenügend verstanden. In dieser Arbeit sollte geklärt werden, inwieweit der Östrogenrezeptor α (ERα) den Verlauf eines Myokardinfarkts beeinflussen kann. Hierzu diente ein neues Mausmodell mit einer Kardiomyozyten-spezifischen ERα- Überexpression (ERαOE). In diesen Mäusen war die Proteinexpression des kardialen ERα im Vergleich zu WT-Mäusen um das 10-12fache und die Phosphorylierung des ERα, d.h. seine Aktivierung um das 3-5fache erhöht. Es konnte zudem gezeigt werden, dass der ERα bei ERαOE-Mäusen verstärkt im Zellkern lokalisiert war, was ein Indiz dafür sein könnte, dass die Wirkung des ERα als Transkriptionsfaktor bei ERαOE- gegenüber WT-Mäusen verstärkt ist. Im Grundzustand zeigten ERαOE-Mäuse im Vergleich zu WT-Mäusen ein signifikant erhöhtes Herzgewicht, welches mit einem erhöhten linksventrikulären Volumen und einem Längenwachstum der Kardiomyozyten einherging. Zusätzlich war die Expression der Hypertrophiemarkergene NPPA, NPPB und Myh7 gesteigert. Dies sind Merkmale einer ekzentrischen Hypertrophie, wie sie auch bei Schwangeren oder Athleten beobachtet werden können. Zwei Wochen nach MI konnten weder geschlechts- noch genotypspezifische Unterschiede hinsichtlich der Überlebensrate festgestellt werden. Auffällig war jedoch, dass weibliche ERαOE-Mäuse nach der akuten Phase des MI vollständig überlebten und dass sie als einzige der untersuchten Gruppen weder eine signifikante Zunahme des linksventrikulären Volumens noch eine signifikante reduzierte linksventrikuläre Wanddicke aufwiesen. Zusammen mit dem Befund, dass die Induktion Fibrose-assoziierter Gene wie Col1 und Col3 bei ERαOE-Weibchen nach Infarkt signifikant schwächer als bei WT-Weibchen ausfiel, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Überexpression des ERα bei Weibchen möglicherweise den Prozess des post-infarziellen Gewebeumbaus positiv beeinflusst. Bei männlichen ERαOE-Mäusen konnte im Vergleich mit WT-Männchen beobachtet werden, dass die Mitochondrienatmung im Periinfarktbereich besser erhalten blieb und dass dies mit einer perinukleären Akkumulation von Mitochondrien in diesem Bereich einherging. Dennoch genügten diese Effekte nicht, um eine Verbesserung des Zustands nach MI zu erreichen. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die ERα-Aktivierung in Kardiomyozyten im Speziellen bei weiblichen Tieren einen möglichen Therapieansatz bei der Behandlung der koronaren Herzerkrankung darstellt, welcher zu einem besseren kardialen Remodeling nach Myokardinfarkt führt.","Clinical and experimental studies demonstrate that E2 and its receptors play an important role in the context of cardiovascular disease. However, the underlying mechanisms are yet poorly understood. Aim of this work was to investigate the role of estrogen receptor α (ERα) in the setting of myocardial infarction. For this purpose we generated a new mouse model with cardiomyocyte-specific overexpression of ERα (ERαOE). In these mice protein expression of the cardiac ERα was increased 10-12 fold, and phosphorylation of ERα, ie its activation increased 3-5 fold compared to WT mice. Immunofluorescence data demonstrated a more intense ERα signal in the LV of ERα-OE mice with the strongest signal in the nuclei of cardiomyocytes, indicating a stronger effect of ERα as a transcription factor in ERαOE versus WT mice. At the basal level ERαOE mice showed a significantly increased heart weight, associated with increased left ventricular volume and cardiomyocyte length compared to WT mice. Additionally the expression of hypertrophy markers NPPA, NPPB and MYH7 was enhanced. These are characteristics of an eccentric hypertrophy and have been observed in hearts during pregnancy or in athlete´s hearts after endurance training. Two weeks after MI, survival analysis proved neither gender nor genotype-specific differences. Strikingly, however, female ERαOE mice completely survived after the acute phase of MI and in contrast to the other groups they exclusively showed neither significantly increased left ventricular volume nor significantly reduced left ventricular wall thickness. Together with the finding that the induction of fibrosis-associated genes Col1 and Col3 turned out significantly weaker in ERαOE females than in WT females after MI, these results suggest that the overexpression of ERα in females may be beneficial during remodeling after MI. Male ERαOE mice showed better maintainance of mitochondrial respiration in the peri-infarct area when compared to WT males. This was associated with a perinuclear accumulation of mitochondria in this area. However, these effects were not sufficient to improve recovery after MI. In summary, this work shows that, particularly in females, cardiomyocyte ERα could be an interesting therapeutical target in the treatment of coronary heart disease to improve cardiac remodeling after MI.","121 Bl.","https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4769||http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8969","urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000098065-2","ger","http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen","estrogen receptor||myocardial infarction||gender||cardiac fibrosis||mitochondria","500 Naturwissenschaften und Mathematik||500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie","Analyse der Rolle des Östrogenrezeptors α nach Myokardinfarkt anhand eines transgenen Mausmodells","Analysis of the role of Estrogen receptor α in the heart in a transgenic mouse model","Dissertation","free","open access","Text","Biologie, Chemie, Pharmazie","FUDISS_derivate_000000016196","FUDISS_thesis_000000098065"