Alzheimer’s disease (AD) presents a massive global health challenge, affecting millions worldwide. A previous study by Vom Berg et al. (2012) illuminated the potential therapeutic avenue of targeting the inflammatory factor p40 – a subunit of IL-12 and IL-23 - to alleviate AD-like pathology in murine models. Our investigation aims to delve deeper into the intricate role of interleukin-23 (IL-23) in the progression of AD. In pursuit of this objective, we employed a triple-transgenic mouse model with AD-like disease, wherein we selectively knocked out the IL-23 receptor in key cell types within the central nervous system (CNS), including neurons, astrocytes, and oligodendrocytes, utilizing the Nestin-promoter specific Cre-recombinase system. However, validation of our model revealed unexpected off-target effects, highlighting the inherent complexities associated with the use of Cre-recombinase technology in generating cell-specific knockouts. A meso scale analysis of the Ab-40 and Ab-42 pathology of the murine model showed that inhibition of the IL-23 pathway did not improve AD-like pathology. Nevertheless, amidst this outcome, our ongoing investigations have produced yet unpublished data showing a potential alternative avenue for therapeutic intervention. Specifically, emerging evidence from our laboratory points towards the IL-12 pathway, with a particular emphasis on its involvement in neurons and oligodendrocytes, as a promising target for ameliorating AD pathology. These findings not only shed light on the intricate mechanisms supporting AD pathogenesis but also offer renewed hope for the development of effective therapeutic strategies to combat this relentless neurodegenerative disease. Further exploration of the IL-12 pathway holds promise for unlocking novel avenues in the quest to alleviate the burden of AD on individuals and societies worldwide.
Die Alzheimer-Krankheit (AD) stellt eine bedeutende globale gesundheitliche Herausforderung dar und betrifft Millionen Menschen weltweit. Eine frühere Studie von Vom Berg et al. (2012) hat das Potenzial aufgezeigt, den entzündlichen Faktor p40 - eine Untereinheit von IL-12 und IL-23 - als therapeutischen Ansatz zur Linderung der AD-ähnlichen Pathologie in murinen Modellen zu nutzen. Unsere Untersuchung zielt darauf ab, die komplexe Rolle von Interleukin-23 (IL-23) im Verlauf von AD genauer zu untersuchen. Zu diesem Zweck haben wir ein triple-transgenes Mausmodell mit AD-ähnlicher Krankheit verwendet. Bei diesem schalteten wir selektiv den IL-23-Rezeptor in Schlüsselzelltypen im zentralen Nervensystem (ZNS), einschließlich Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten, mittels des Nestin promoterspezifischen Cre-Rekombinase-Systems aus. Die Validierung unseres Modells deckte jedoch unerwartete Off-Target-Effekte auf. Eine Meso Scale Analyse der Aβ-40- und Aβ-42-Pathologie des Mausmodells zeigte, dass die Hemmung des IL-23 Signalweges die AD-ähnliche Pathologie nicht verbesserte. Dennoch haben unsere laufenden Untersuchungen bisher unveröffentlichte Daten hervorgebracht, die einen potenziell alternativen Ansatz für therapeutische Interventionen zeigen. Insbesondere scheint der IL-12-Signalweg, mit besonderem Schwerpunkt auf seiner Beteiligung an Neuronen und Oligodendrozyten, ein vielversprechendes Zielfür die Verbesserung der AD-Pathologie darzustellen. Diese Ergebnisse beleuchten nicht nur die komplexen Mechanismen, die der Pathogenese von AD zugrunde liegen, sondern geben auch erneuten Anlass zur Hoffnung auf die Entwicklung wirksamer therapeutischer Ansätze zur Bekämpfung dieser unerbittlichen neurodegenerativen Krankheit. Die weitere Erforschung des IL-12-Signalweges verspricht neue Wege zu erschließen, um die Krankheitslast durch AD für Individuen und Gesellschaften weltweit zu reduzieren.
