Modeling and simulation of neurotransmission plays a central role in the scientific investigation of synaptic functioning and neuronal communication. Understanding the neurotransmission process is crucial due to its fundamental significance in cognitive function, with impairments in this process potentially giving rise to severe pathological conditions. Existing modeling approaches capture the dynamic behavior and the probabilistic properties of the synaptic machinery utilizing results from stochastic chemical kinetics. However, the underlying mathematical theory rarely receives detailed consideration. In this thesis, we explore the neurotransmission process from a mathematical perspective and provide important insights that improve efficiency in its modeling and simulation.
We introduce a new method for the direct and exact computation of first- and second-order moments of the postsynaptic current for the case of linear reaction networks, circumventing previously employed stochastic simulations. The approach hinges on the computation of the cross-correlation functions for the associated Markov jump process and their charcterization by a partial differential equation. Our method can be applied to efficiently compare coarse-graining strategies for neurotransmission models, which we demonstrate for a significant recent model of synaptic vesicle release. We also numerically analyze the feasibility of reducing this particular model and show that a reduction can preserve the characteristics of the mean output current and its standard deviation to a satisfactory degree under typical stimulation conditions, where the approximation error can even be neglected depending on release site position. As the dependency on the local calcium concentration is preserved in the reduced model, it can be subjected to arbitrary types of signals in future studies. Moreover, we investigate the recovery processes of synaptic vesicles and release sites by introducing a nonlinear model with explicit recovery reactions. A sensitivity analysis provides the novel insight that the widely debated identity of the limiting recovery process during sustained stimulation is time-dependent. For our model, the output current’s first-order moment and its deterministic approximation show an exceptionally high level of agreement. We determine this to be an inherent consequence of the model structure due to the independence of the two recovery processes, supporting future use of the deterministic approximation. Parameter estimations confirm our model’s capability of reproducing experimental data.
Modellierung und Simulation von Neurotransmission spielt in der Erforschung von Synapsen und neuronaler Kommunikation eine zentrale Rolle. Der Neurotransmissionsprozess ist von fundamentaler Bedeutung für sämtliche kognitiven Funktionen, und Störungen in diesem Prozess können zu schwerwiegenden Krankheitsbildern führen. Daher ist es essenziell, die komplexen Zusammenhänge dieses Mechanismus zu verstehen. Bestehende Modellierungsansätze nutzen Resultate aus der stochastischen chemischen Kinetik, um das dynamische Verhalten und die probabilistischen Eigenschaften des synaptischen Systems abzubilden. Die zugrunde liegende mathematische Theorie erhält dabei jedoch selten eine detaillierte Betrachtung. In dieser Arbeit untersuchen wir den Neurotransmissionsprozess aus einer mathematischen Perspektive und liefern wichtige Erkenntnisse, die eine effizientere Modellierung und Simulation ermöglichen.
Wir präsentieren eine neue Methode, mit der die ersten und zweiten Momente des postsynaptischen Stroms direkt und exakt ermittelt werden können, sofern ein lineares Reaktionsnetzwerk zugrunde liegt. Dadurch können bisher verwendete stochastische Simulatione in Zukunft umgangen werden. Das Verfahren beruht auf der Berechnung der Kreuzkorrelationen für den zugehörigen Markov-Sprungprozess und deren Charakterisierung durch eine partielle Differentialgleichung. Unsere Methode kann z.B. zum effizienten Vergleich von Vergröberungsverfahren (coarse-graining) eingesetzt werden, was wir für ein wichtiges aktuelles Modell der synaptischen Vesikelfreisetzung demonstrieren. Zudem analysieren wir numerisch, inwiefern dieses spezifische Modell reduziert werden kann, und zeigen, dass unter typischen Stimulationsbedingungen eine Reduktion die charakteristischen Eigenschaften des postsynaptischen Stroms sowohl bezüglich des Mittelwertes als auch der Standardabweichung angemessen bewahren kann. Der Approximationsfehler kann dabei in Abhängigkeit vom Ort der Freisetzungsstelle teilweise sogar vernachlässigt werden. Da die ursprüngliche Calciumabhängigkeit auch im reduzierten Modell erhalten bleibt, kann dieses in zukünftigen Studien beliebigen Stimulationen ausgesetzt werden. Darüber hinaus untersuchen wir die Regenerationsprozesse von Vesikeln und Freisetzungsstellen, indem wir ein nichtlineares Modell mit expliziten Regenerationsreaktionen einführen. Mithilfe einer Sensitivitätsanalyse kommen wir zu der neuen Erkenntnis, dass die viel diskutierte Identität des limitierenden Regenerationsprozesses unter anhaltender Stimulation von der Zeit abhängt. Unser Modell zeigt außerdem eine außergewöhnlich hohe Übereinstimmung zwischen dem ersten Moment des postsynaptischen Stroms und seiner deterministischen Approximation. Wir demonstrieren, dass dies eine inhärente Konsequenz der Modellstruktur ist, die auf die Unabhängigkeit der Regenerationsprozesse zurückzuführen ist. Dies begünstigt die zukünftige Nutzung der deterministischen Approximation. Mithilfe von Parameterschätzungen bestätigen wir die Fähigkeit unseres Modells, experimentelle Daten zu reproduzieren.
