Brain arteriovenous malformations (bAVMs) are fragile tangles of dysplastic blood vessels in the brain that pose a significant lifetime risk of hemorrhagic stroke. Familial bAVMs are commonly associated with hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT), a multisystem vascular disorder caused by mutations in the genes ENG (endoglin, HHT type I), ACVRL1 (activin A receptor like kinase 1 or ALK1, HHT type II), and SMAD4 (SMAD family member 4). The current lack of effective medical treatment to either prevent the formation of bAVMs or halt their progression poses a significant therapeutic gap. This gap is further widened by challenges in developing robust disease models, which has impeded advances in effective treatment. This research addresses the challenges of existing disease models for bAVMs by introducing two novel experimental mouse models for HHT type I and type II, with the overarching aim of advancing our comprehension of bAVM pathobiology and creating avenues for translational drug discovery. For the HHT type I model, Eng-conditional knockout mice were treated systemically with tamoxifen to induce bAVMs. For the HHT type II model, a novel experimental approach was developed to deliver 4-hydroxytamoxifen stereotactically into the brains of Alk1-conditional knockout mice. Both models showed a high incidence of bAVM formation (88% in Eng mice and 73% in Alk1 mice) upon visualization with systemic vascular latex dye perfusion. Comprehensive histologic analyses revealed that the bAVMs closely simulate human disease characteristics, including microhemorrhages, neuroinflammation, and aberrant blood vessel morphology. Notably, inducing the deletion of genes that cause HHT during the first two postnatal weeks significantly increased bAVM formation efficiency, correlating with increased angiogenic activity, as indicated by the increased expression of VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2) during early postnatal development. Although the systemic Eng gene deletion resulted in death after arteriovenous malformations developed in internal organs, the targeted Alk1 gene deletion yielded a robust longitudinal bAVM model, with nidal stability observed at up to 9 months on serial magnetic resonance imaging. The development and comprehensive characterization of these two novel HHT models thus offer valuable insights into the pathobiology of bAVMs, particularly highlighting the role of angiogenesis in their development. Furthermore, these models provide a powerful discovery platform for advancing our understanding of disease mechanisms and for accelerating therapeutic discovery.
Zerebrale arteriovenöse Malformationen (bAVMs) sind fragile Fehlbildungen dysplastischer Blutgefäße im Gehirn, die ein signifikantes Lebenszeitrisiko für hämorrhagischen Schlaganfall darstellen. Familiäre bAVMs sind häufig mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (HHT) assoziiert, einer multisystemischen Gefäßerkrankung, die durch Mutationen in den Genen ENG (Endoglin, HHT Typ I), ACVRL1 (Aktivin-A-Rezeptor-ähnliche Kinase 1 oder ALK1, HHT Typ II) und SMAD4 (SMAD-Familienmitglied 4) verursacht wird. Der derzeitige Mangel an wirksamen medizinischen Behandlungen, um entweder die Bildung von bAVMs zu verhindern oder ihr Fortschreiten zu stoppen, stellt eine bedeutende therapeutische Lücke dar. Diese Lücke wird durch Herausforderungen bei der Entwicklung robuster Krankheitsmodelle weiter vergrößert. Diese Forschung adressiert die Herausforderungen bestehender Krankheitsmodelle für bAVMs durch die Entwicklung von zwei neuen experimentellen Mausmodellen für HHT Typ I und Typ II, mit dem übergeordneten Ziel, unser Verständnis der Pathobiologie von bAVMs zu erweitern und Wege für die translationale Arzneimittelforschung zu bahnen. Um bAVMs im HHT-Typ-IModell zu induzieren, wurden konditionale Eng-Knockout-Mäuse systemisch mit Tamoxifen behandelt. Für das HHT-Typ-II-Modell wurde ein neuer experimenteller Ansatz entwickelt, bei dem 4-Hydroxytamoxifen stereotaktisch in die Gehirne von konditionalen Alk1-Knockout-Mäusen injiziert wurde. Beide Modelle zeigten eine hohe Inzidenz der bAVM-Bildung (88% bei Eng-Mäusen und 73% bei Alk1-Mäusen) bei der Visualisierung mit systemischer vaskulärer Latexfarbstoffperfusion. Umfassende histologische Analysen ergaben, dass die bAVMs die Charakteristika der menschlichen Krankheit aufweisen, einschließlich Mikroblutungen, Neuroinflammation und abnormer Blutgefäßmorphologie. Bemerkenswerterweise führte die Induktion der Deletion von HHT-Genen in den ersten beiden postnatalen Wochen verstärkt zur bAVM-Bildung, was mit einer erhöhten angiogenen Aktivität korrelierte, wie die erhöhte Expression von VEGFR2 (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor 2) während der frühen postnatalen Entwicklung zeigt. Obwohl die systemische Eng-Gendeletion aufgrund der AVM-Entwicklung in inneren Organen zum Tode führte, ergab die lokale Alk1-Gendeletion ein robustes longitudinales bAVM-Modell mit Stabilität der Nidi bis zu 9 Monaten bei serieller Magnetresonanztomographie. Die Entwicklung und umfassende Charakterisierung dieser beiden neuen HHT-Modelle bieten somit wertvolle Einblicke in die Pathobiologie von bAVMs und heben insbesondere die Rolle der Angiogenese in ihrer Entwicklung hervor. Darüber hinaus bieten diese Modelle eine leistungsstarke Entdeckungsplattform, um unser Verständnis der Krankheitsmechanismen zu vertiefen und die therapeutische Entdeckung zu beschleunigen.
